초록 ▼

연구의 목적 및 내용
희귀난치성 질환인 샤르코-마리-투스병의 유전자치료 기반기술 개발을 위해 1) 유전자가위를 이용한 샤르코-마리-투스병의 치료제 및 전달체 개발, 2) 환자유래 세포모델 및 동물모델을 이용한 유전자가위 치료제의 유효성 및 안전성 검증, 3) GLP등급의 유전자가위 치료제 생산 및 비임상시험을 통한 효능 및 독성평가, 4) 임상진입을 위한 IND filing 및 임상프로토콜 개발을 통하여 환자에 적용할 수 있는 유전자가위 치료제를 개발함

연구개발성과
□ 유전자가위 기반의 샤르코-마리-투스 1A

연구의 목적 및 내용
희귀난치성 질환인 샤르코-마리-투스병의 유전자치료 기반기술 개발을 위해 1) 유전자가위를 이용한 샤르코-마리-투스병의 치료제 및 전달체 개발, 2) 환자유래 세포모델 및 동물모델을 이용한 유전자가위 치료제의 유효성 및 안전성 검증, 3) GLP등급의 유전자가위 치료제 생산 및 비임상시험을 통한 효능 및 독성평가, 4) 임상진입을 위한 IND filing 및 임상프로토콜 개발을 통하여 환자에 적용할 수 있는 유전자가위 치료제를 개발함

연구개발성과
□ 유전자가위 기반의 샤르코-마리-투스 1A 병 치료전략 확보 및 검증
- PMP22의 넉다운을 위한 후보지역 선정 및 이에 따른 후보 유전자가위의 선정
- 선정된 후보 유전자가위의 제작 및 검증을 통한 최적의 치료목적의 유전자가위 후보물질 확보
- 치료목적의 유전자가위의 정확성 및 효율성 검증
- 치료목적의 유전자가위의 in vitro 및 in vivo 샤르코-마리-투스 1A 모델에서의 치료 유효성 평가하여 치료제로서의 가능성을 확인
- 유전학 분야 최고 수준의 국제 논문 게재 (Nucleic Acid Research, 2020)
□ 유전자가위 기반의 샤르코-마리-투스 1A 병 치료제 개발
- 기선정된 치료목적의 유전자가위를 임상적용가능한 tool로서 체내전달하기 위해 아데노부속 바이러스 (Adeno associated virus, AAV)를 이용한 벡터 제작
- 제작된 AAV기반의 유전자가위 치료제후보군의 in vitro 및 in vivo 샤르코-마리-투스 1A 모델에서 치료 유효성 평가하여 치료제로서의 가능성 확인
- AAV벡터 최적화를 통해 향상된 기능의 AAV기반의 유전자가위 치료제후보군의 확보
- IND filing을 위한 임상프로토콜 확보

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
- 모든 희귀난치성질환을 대상으로 한 유전자가위 치료제 개발의 플랫폼 제시
- 유전자가위를 포함한 바이오의약 분야의 핵심적인 전문 연구인력 양성
- 국가 보건의료산업의 경쟁력 강화, 세계적 관련 기술 선도 및 국민 보건 증진

(출처 : 요약문 14p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
The ultimate aim of this study is to develop a clinical tiral grade therapeutic CRISPR for Charcot-Marie-Tooth disease through the performance of
1) Development of candidate therapeutic CRISPR for Charcot-Marie-Tooth disease and delivery tool;
2) Evaluation of the efficacy

Purpose&Contents
The ultimate aim of this study is to develop a clinical tiral grade therapeutic CRISPR for Charcot-Marie-Tooth disease through the performance of
1) Development of candidate therapeutic CRISPR for Charcot-Marie-Tooth disease and delivery tool;
2) Evaluation of the efficacy and toxicity of the therapeutic CRISPR in the patient’s derived cells and animal model;
3) Assessments of the efficacy and toxicity of the GLP-grade AAV/PMP22-CRISPR through preclinical study; and
4) Generation of IND filing package and protocols for clinical study.

Results
□ Establishment and proof-of-concept study of CRISPR/Cas9-based therapeutic strategy for Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A)
- Selection of CRISPR/Cas9 candidates for PMP22 knockdown
- Production of selected CRISPR/Cas9 candidates and in vitro screening to select lead CRISPR/Cas9
- Examination of efficacy and specificity of lead CRISPR/Cas9
- In vitro and in vivo efficacy study of lead CRISPR/Cas9 in CMT1A models
- Publication of leading genetics journal (Nucleic Acid Research, 2020)
□ Development of CRISPR/Cas9-based CMT1A therapeutics
- Design and production of clinically translatable AAV-based vector harboring lead CRISPR/Cas9
- In vitro and vivo proof-of-concept study of AAV-based CRISPR/Cas9 in CMT1A models to verify potential of clinical translation
- Secure therapeutic candidate by optimizing of AAV vector
- Establish clinical protocol for IND filing

Expected Contribution
- Presentation of CRISPER development platform for all rare/incurable diseases and vitalizations of clinical study using CRISPER
- Training core professional researchers in the fields of biomedicine and genome editing
- International competitiveness improvement of Korean health care industry

(source : SUMMARY 15p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 12
• 보고서 요약서 ... 13
• 국문 요약문 ... 14
• SUMMARY ... 15
• 목차 ... 16
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 18
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 20
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 22
• 가. 1차 연도 ... 22
• 나. 2차 연도 ... 37
• 다. 3차 연도 ... 48
• 라. 4차 연도 ... 71
• 마. 5차 연도 ... 93
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 122
• 4-1. 목표달성도 ... 122
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 123
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 124
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 126
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 126
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 126
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 127
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 127
• 11. 기타사항 ... 129
• 12. 참고문헌 ... 130
• 끝페이지 ... 131