초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구는 악성 종양 조직의 발달 초기에 종양 조직으로의 기계적 변성을 유도하는 암 섬유아세포(cancer-associated fibroblast)의 활성 메커니즘을 종양 조직 모사 환경을 통하여 규명하고, 이를 기반으로 하여 효과적인 악성 종양 세포 활성 제어 방법 및 항암제 내성 종양세포의 치료 방법을 개발하고자함.
- 생물정보학 분석을 통하여 종양 미세환경의 물리적 경도 증가에 따라 발현이 증가하는 CAF 활성조절 신규 유전자 및 선호전달 조절 인자 분석를 분석하고 이의 생물학적 기능 동정<

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구는 악성 종양 조직의 발달 초기에 종양 조직으로의 기계적 변성을 유도하는 암 섬유아세포(cancer-associated fibroblast)의 활성 메커니즘을 종양 조직 모사 환경을 통하여 규명하고, 이를 기반으로 하여 효과적인 악성 종양 세포 활성 제어 방법 및 항암제 내성 종양세포의 치료 방법을 개발하고자함.
- 생물정보학 분석을 통하여 종양 미세환경의 물리적 경도 증가에 따라 발현이 증가하는 CAF 활성조절 신규 유전자 및 선호전달 조절 인자 분석를 분석하고 이의 생물학적 기능 동정
- 동정된 신호전달 조절 인자의 발현이 결핍(녹-아웃, knockout)된 섬유아세포주 제작 및 이를 이용한 CAF 활성 조절 신호 전달 체계 규명
- 표적 단백질 및 관련 신호전달체계의 활성화를 저해하는 약물 스크리닝을 통하여 효과적인 섬유아세포 분화 저해 방법 제시
- 악성 종양세포와 섬유아세포의 공배양(co-culture) 시스템에서 섬유아세포활성 저해를 통한 악성 종양세포 성장, 침윤 저해 효과 검증
- 기존의 항암제와 스크리닝된 활성저해제의 복합처리를 통한 악성 종양의 새롭고 효과적인 제어법 제시

□ 연구개발성과
- 정상 조직의 기계적 경도(0.5 kPa)와 악성 종양미세환경의 기계적 경도(40 kPa)를 모사하는 세포배양 매트릭스를 구축하고 각 매트릭스에서 배양된 세포의 형태 관찰을 통하여 생물학적 유용성을 검증하였음.
- 정상 조직의 물리적 경도를 가지는 환경에서 섬유아세포 활성은 미세소관 아세틸화에 의해서 주도된다는 것을 규명하였음.
- 미세소관 아세틸화는 YAP과 Smad 전사조절인자의 핵내 이동을 조절하여 암 섬유아세포 활성화 유전자의 발현을 증가 시키고, 결과적으로 CAF 활성을 유도한다는 것을 규명하였음.
- 미세소관 아세틸 전이효소(αTAT1)의 활성에 관여하는 키나제 저해 화합물을 동정하고, 이에 의한 CAF 활성 제어를 검증하였음.
- 악성 종양세포와 암 섬유아세포 공배양 시스템을 통하여 CAF의 미세소관 아세틸화가 악성 종양세포 활성(침윤, 이동)에 주된 조절인자임을 확인 하였음.

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
- 학문적 측면
• 악성 종양의 초기 병변 조직의 물리적 환경을 모사한 세포 배양 조건에서 CAF 활성 조절 물질을 동정하고, 이에 의한 CAF 분화 및 활성에 관여하는 전사 조절인자의 활성에 대한 분자적 기전을 제시한 것은 해당 학문분야에서 새로운 세포학적 지식을 창출하여 학문적 진일보에 기여하였음.
• 세포외 기질의 물리적 성질 변화에 따른 섬유아세포의 활성화 기작과 그 결과 나타나는 악성종양세포의 발달 기작에 대한 본 연구 결과는 동맥경화,간경화, 심근경색과 같은 세포외 기질의 손상에 의해서 야기되는 질환들의 세포생리학적 발달 기전을 이해하는데 유용한 단서를 제공함
- 경제, 산업적 측면
• 세포외 기질의 비정상적 생성은 악성 종양 세포의 침윤, 전이, 폐육종, 동맥경화 등의 다양한 질환과 밀접한 관련이 있으며 이에 관여하는 비정상적 유전자 발현 조절인자 동정, 신호전달 체계 규명 및 병인 기전, 제어 기작의 규명은 수많은 질병의 제어를 통한 의료비 절감에 크게 이바지할 것으로 기대됨.

(출처 : 요약문 13p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) induce mechanical alteration of the malignant tumor microenvironment, resulting in aggressive cancer progression.
The purpose of this study is to investigate the mechanism of CAFs activation and to develop an effective strategy for cancer

□ Purpose&Contents
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) induce mechanical alteration of the malignant tumor microenvironment, resulting in aggressive cancer progression.
The purpose of this study is to investigate the mechanism of CAFs activation and to develop an effective strategy for cancer treatment, thereby overcominganticancer drug resistance.
- Identification of novel regulators for CAF differentiation depending on the physical properties of the tumor microenvironments
- Effect of the newly identified regulator on CAF differentiation using the CRISPR-Cas9 based knockout system.
- Screening of inhibitors for targeting of the newly identified regulatory and functional validation on CAF differentiation.
- Functional evaluation of target proteins on aggressive cancer properties (growth and invasion) using CAFs and cancer co-culture system
- Suggestion of an effective way to control tumor malignancy through combinational treatments of cancer cells and CAF

□ Results
- Development of an experimental systems to mimic the mechanical properties of normal tissue and cancer microenvironment, and validate itsbio-availability. Using this system, we identify that microtubule acetylation is novel regulator for CAF activation on normal tissue stiffness (soft matrix).
- Microtubule acetylation is required for CAF-related genes expression on early maligant cancer microenvironment.
- Identification of the signaling pathway that influences the microtubule acetylation and validation of CAF inactivation using its chemical inhibitor.
- Co-culture system using the malignant cancer cell and CAFs confirmed that the microtubule acetylation in CAF is critical for malignant tumor cell activities (invasion and migration) in tumor microenvironment.

□ Expected Contribution
- Academic aspects
• Identification of regulator for CAF activation under cell culture conditions that mimic the physical environments of early lesion tissues of malignant tumors and suggesting molecular mechanisms for the activation oftranscriptional regulators involved in CAF differentiation and activity Contributed to academic progress by creating novel cell biological knowledges in the related science field.
• The basic knowledge gained from an implement of this project will be helpful for the understanding the fundamental phenomena and etiology in vivo, and will contribute to improving medical state for applying in diseases caused by alteration of ECM such as atherosclerosis, cirrhosis, and myocardium with further research to the development of new drugs.
Approaching transcriptional regulation related to the development of malignant tumor cells depending on the physical properties of the ECM has originality and will provide new knowledge in the field related to tumorbiology, molecular biology, and cell biology.
- Economic and industrial aspects
• Excessive production of ECM components is closely related to various diseases such as an invasion of malignant tumor cells, metastasis, pulmonary sarcoma, and atherosclerosis. The identification of mechanisms related to transcriptional regulation by alteration of ECM stiffness is expected to contribute greatly to the reduction of medical expenses through the control of numerous diseases.

(source : SUMMARY 14p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제출문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 13
• SUMMARY ... 14
• CONTENTS ... 16
• 목차 ... 17
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 19
• (1) 연구개발 목적 ... 19
• (2) 연구개발의 필요성 ... 20
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 25
• (1) 글로벌 항암제 시장 경향 ... 25
• (2) 항암 관련 국내 시장 경향 ... 26
• (3) 항암제 타겟으로서의 암 섬유아세포 지적재산권 현황 ... 26
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 27
• (1) 연구개발 추진전략ㆍ방법 ... 27
• (3) 연구개발 추진체계 ... 33
• (4) 연구개발 추진일정 ... 34
• (5) 연구개발 수행내용 및 결과 ... 36
• (6) 정량적 연구성과 ... 55
• (7) 성과정보 ... 56
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 58
• (1) 평가 목표 및 착안점 ... 58
• (2) 연구개발 수행내용 및 결과 ... 60
• (3) 목표달성도 ... 64
• (4) 관련분야 기여도 ... 67
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 69
• (1) 연구개발 성과의 활용방안 ... 69
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 72
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 72
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설․장비 현황 ... 72
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 73
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 75
• 11. 기타사항 ... 75
• 12. 참고문헌 ... 76
• 끝페이지 ... 78