초록 ▼

< 기술연구개발개요 >
- 만성콩팥병은 우리나라 전체 성인의 10-15%가 겪고 있으며, 이로 인한 말기신부전 환자도 매년 증가하고 있음. 다른 질환의 발생 위험, 사망 위험 및 의료비용의 증가는 의료, 사회, 경제적으로 중요한 문제임. 그러나 신장질환은 원인을 치료하는 것 외에, 경과 자체를 개선시킬 수 있는 치료제가 없고, 한번 나빠지기 시작하면 되돌리는 것은 불가능함.
- 따라서 전 세계적으로, 신장질환의 근본적인 개선 및 치료를 위한 연구가 활발히 이루어지고 있음. 하지만 신장질환의 발생과 악화에는 여러 기전과 과

< 기술연구개발개요 >
- 만성콩팥병은 우리나라 전체 성인의 10-15%가 겪고 있으며, 이로 인한 말기신부전 환자도 매년 증가하고 있음. 다른 질환의 발생 위험, 사망 위험 및 의료비용의 증가는 의료, 사회, 경제적으로 중요한 문제임. 그러나 신장질환은 원인을 치료하는 것 외에, 경과 자체를 개선시킬 수 있는 치료제가 없고, 한번 나빠지기 시작하면 되돌리는 것은 불가능함.
- 따라서 전 세계적으로, 신장질환의 근본적인 개선 및 치료를 위한 연구가 활발히 이루어지고 있음. 하지만 신장질환의 발생과 악화에는 여러 기전과 과정이 관여하게 되고 그 모든 과정 및 기전을 모두 조절할 수 있는 약제는 사실상 없음.
- HGF와 그의 수용체인 cMet이 관여하는 경로는 신장질환의 여러 기전 (염증반응, 괴사, 재생 및 증식, 섬유화, 혈관 생성)에 모두 관여한다고 알려져 있음. 하지만 체내에 투여하였을 때 일정하고 안정적인 농도가 유지되어야 하고, 부작용이 없어야 하는데, HGF는 현재까지는 이러한 단점을 극복하지 못 하였음.
- 본 과제를 통해서 개발한 cMet agonistic 항체는 인간화 항체이면서, 생산 공정이 용이하고, 반감기가 1주일 이상으로 알려져 치료제로서의 개발 가능성과 시장에서의 성공 가능성이 높다고 알려져 있음.

< 연구결과요약 >
1. 만성콩팥병의 많은 원인을 차지하는 당뇨병성 신증, 면역글로불린 A 신증, 그리고 급성신손상 환자들의 소변, 혈액에서 HGF/cMet가 발현됨을 확인하였고, 치료 반응 및 예후와 밀접한 관련이 있음을 밝혀냈음.
2. 신장질환 동물 모델 (만성콩팥병, 급성신손상, 급성신손상-만성콩팥병 이행)을 확립하고, cMet과의 관련성을 확인하였으며, cMet agonistic 항체를 투여하였을 때, 신기능, 섬유화, 염증반응 및 apoptosis가 개선됨을 확인하였음.
3. 사람 신장에서 직접 분리, 배양한 사구체 내피세포, 족세포, 근위 세뇨관 상피세포, 사구체 메산지움세포, 혈관주위세포에 다양한 자극으로 신장질환 모델을 만들고, 섬유화, 염증반응 및 apoptosis가 cMet 항체 처리 후 호전됨을 확인하였음.
4. 당뇨병성 신증 및 각종 만성콩팥병 세포모델, 급성신손상 모델, 면역글로불린 A 신증, 급성신손상-만성콩팥병 이행모델 등에서 항체의 효능 및 기전을 입증하였음.
5. 항체를 좀더 안정적으로 최적화하였음. 또한, 정량적으로 측정할 수 있는 분석법을 확립하였고, 정상 쥐와 신장질환 쥐에서 후보항체의 약동학 평가 완료하였음.
6. anti-Met 항체를 안정적, 지속적으로 제작하기 위하여 배양공정개발 연구를 기반으로 공정개발을 진행할 계획임.
7. anti-Met 항체의 안정성/독성 평가를 시행하였고, 추후 실제 질환상황에서 종양을 유발하는지 여부에 대한 후속 연구를 수행할 계획임.

< 활용계획 >
● 당뇨병성 신증, 면역글로불린 A 신증, 급성신손상 진단시에 소변 및 혈액에서 HGF/cMet을 측정하여 고위험 환자들을 파악하고 미리 관리하여 궁극적으로 신기능 호전을 도모하고, 말기신부전 진행 및 사망을 줄여서 이에 대한 의료비 절감과 동시에 국민건강 증진에 기여할 수 있음.
● cMet agonistic 항체를 이용한 섬유화, 염증반응 및 apoptosis의 억제효과를 규명하였고, 이로부터 다양한 신장질환의 치료제 개발의 기초 자료가 될 것으로 기대됨.
● 약동학/안전성 시험이 완료된 최적화된 cMet agonistic 항체를 추후 지속 생산할 수 있고, 향후 추가적인 전임상 개발 과정을 통해 적시에 임상 1상 진입이 가능할 것으로 판단

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

- Chronic kidney disease affects 10-15% of adults in Korea, and the number of patients with end stage renal failure is increasing every year. The risk of developing other diseases, the risk of death and increasing medical costs are important medical, social and economic issues. However, in addition

- Chronic kidney disease affects 10-15% of adults in Korea, and the number of patients with end stage renal failure is increasing every year. The risk of developing other diseases, the risk of death and increasing medical costs are important medical, social and economic issues. However, in addition to treating the cause of the kidney disease, there is no treatment that can improve the course itself, and once it starts to worsen, it is impossible to reverse it. Therefore, researches for the fundamental improvement and treatment of kidney disease are actively conducted worldwide. However, many mechanisms and processes are involved in the development and exacerbation of kidney disease, and virtually no drugs can control all of them.
- HGF and its receptor cMet are known to be involved in various mechanisms of kidney disease (inflammatory reactions, necrosis, regeneration and proliferation, fibrosis, and blood vessel formation). However, when administered to the body, a constant and stable concentration should be maintained and there should be no side effects. HGF has not overcome these disadvantages to date. The cMet agonistic antibody developed through this project is a humanized antibody, easy toproduce, has a half-life of more than a week, and is known to have high potential for development as a therapeutic agentand market success.

1. It was confirmed that HGF / cMet is expressed in urine and blood of diabetic nephropathy, immunoglobulin A nephropathy, and acute renal impairment, which account for many causes of chronic kidney disease.
2. Kidney disease animal models (chronic kidney disease, acute renal injury, acute renal injury-chronic kidney disease transition) were established, relevance to cMet, renal function, fibrosis, inflammatory response and apoptosis when cMetagonistic antibodies were administered. It is confirmed that is improved.
3. Renal disease model was created by various stimuli on glomerular endothelial cells, podocytes, proximal tubular epithelial cells, glomerular mesangium cells, and perivascular cells directly isolated from human kidney, and fibrosis, inflammatory response and apoptosis improved after cMet antibody treatment Confirmed.
4. Diabetes nephropathy and various chronic kidney disease cell models, acute kidney injury model, immunoglobulin A nephropathy, acute kidney injury-chronic kidney disease transition model, etc. demonstrated the efficacy and mechanismof the antibody.
5. Optimized antibodies more stably. In addition, a quantitative assay was established, and pharmacokinetic evaluation of candidate antibodies was completed in normal and renal disease rats.
6. In order to manufacture anti-Met antibodies stably and continuously, we plan to proceed with the process development based on the research on culture process development.
7. We performed a safety / toxicity assessment of the anti-Met antibody and plan to follow up on whether the tumor is caused in a real disease situation.

< Utilization plan >
1. When diagnosing diabetic nephropathy, immunoglobulin A nephropathy, and acute kidney injury, HGF / cMet is measured in urine and blood to identify and manage high-risk patients, ultimately improving renal function. By reducing the progression and death of end-stage renal failure, it can reduce medical expenses and contribute to the improvement of national health.
2. Inhibition of fibrosis, inflammatory response and apoptosis using cMet agonistic antibody was investigated, and it is expected to be the basic data for the development of therapeutic agents for various kidney diseases.
3. We can continue to produce optimized cMet agonistic antibodies that have completed pharmacokinetics / safety tests in the future and will be able to enter Phase I clinical trials in a timely manner through further preclinical development.

(source : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제출문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• 목차 ... 13
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 14
• 1-1. 연구개발 목적 ... 14
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 14
• 1-3. 연구개발 범위 ... 16
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 17
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 19
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 61
• 4-1. 목표달성도 ... 61
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 63
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 64
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 66
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 66
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 67
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 67
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 67
• 11. 기타사항 ... 67
• 12. 참고문헌 ... 67
• 끝페이지 ... 69