초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
당뇨성 망막병증 치료를 위한 경구용 VEGF 타겟 혈관신생 억제효능 천연물 유래 저분자 화합물 신약을 개발하고자 함
1. 혈관신생 억제제의 분자설계 및 합성: 선행연구에서 도출된 선도물질인 Wondonin 유도체를 기반으로 ligand-based drug design 및 molecular modeling study를 활용하여 구조-활성 연구를 진행하고 최적의 후보물질을 도출함
2. In vitro/in vivo 약효평가: VEGF에 의한 신호전달체계 억제효능 및 작용기전과 혈관신생 억제효능

□ 연구의 목적 및 내용
당뇨성 망막병증 치료를 위한 경구용 VEGF 타겟 혈관신생 억제효능 천연물 유래 저분자 화합물 신약을 개발하고자 함
1. 혈관신생 억제제의 분자설계 및 합성: 선행연구에서 도출된 선도물질인 Wondonin 유도체를 기반으로 ligand-based drug design 및 molecular modeling study를 활용하여 구조-활성 연구를 진행하고 최적의 후보물질을 도출함
2. In vitro/in vivo 약효평가: VEGF에 의한 신호전달체계 억제효능 및 작용기전과 혈관신생 억제효능 확인, in vivo 당뇨성 망막병증 동물모델에서 효능을 검증함
3. PK/ADME 연구: in vitro 상에서 대사 안정성, 혈장 안정성 등을 평가하여 화합물의 물성 최적화를 위한 자료를 마련함. Mouse에서 선도물질의 약물체내 동태 연구를 진행함. 또한, 최종 후보 약물이 망막까지 도달하는지를 확인하기 위해 체내 동태 연구를 진행함
4. 비임상 시험: 전문 비임상 CRO를 선정 하여 비설치류 동물에서 점안 투여시의 독성을 평가함

□ 연구개발성과
1. 신규 화합물 합성
- Wondonin 유도체 기반 약 200종의 신규화합물을 합성함
2. 약리 효능 평가 및 대사 안정성 평가
- 혈관 내피 및 망막 혈관 상피, 내피 세포에서의 혈관 신생 억제 효능 검증함
- In vitro ADME 평가를 통한 화합물의 대사 및 혈장 안정성 검증함
3. 약물 동태 (PK) 평가
- 선정 후보물질(2종)에 대한 Mouse에서의 PK parameter를 측정함
- 선정 후보물질(2종)에 대한 Rabbit에서의 약물 동태 평가를 실시함
4. 동물 효능 평가
- 선도 후보물질(2종)에 대한 Mouse의 신생혈관 유도 모델을 사용하여 경구 또는 점안을 통한 약물의 효능 검증을 진행하였고, 점안제형 약물의 혈관신생억제 효능을 입증함
5. 독성 평가
- 선도 후보물질 점안제의 안점막자극평가를 진행하여 무자극 농도를 설정함

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
1. 본 연구결과로 도출된 저분자 신규화합물의 약리 효능 및 물성을 바탕으로 신규 당뇨성 망막병증 치료제로서의 개발하기 위한 추후 연구 및 IND 신청 계획
2. 경구 및 점안제형의 당뇨성 망막병증 치료제를 제시하여 국민들의 약물 선택권을 넓히고 국내 의약품 개발 산업 발전 및 국가 경쟁력 확보에 기여

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
This study aims to develop a novel small molecule compound drug derived from a natural product that is effective in inhibiting angiogenesis targeting VEGFsignaling for the treatment of diabetic retinopathy.
1. Molecular design and synthesis of angiogenesis inhibitors: Based

□ Purpose&Contents
This study aims to develop a novel small molecule compound drug derived from a natural product that is effective in inhibiting angiogenesis targeting VEGFsignaling for the treatment of diabetic retinopathy.
1. Molecular design and synthesis of angiogenesis inhibitors: Based on our previous bioactive wondonin derivatives, novel compounds were synthesized using ligand-based drug design and molecular modeling studies, and structure-activity relationship studies were conducted for optimal candidates.
2. In vitro/in vivo drug efficacy evaluation: Compounds were evaluated in VEGF-induced angiogenesis inhibition, and mechanism of action of activecompounds were verified. The candidate compounds were evaluated in in vivodiabetic retinopathy animal models.
3. PK/ADME study: The candidate compounds were evaluated the in vitro metabolic and plasma stability, and pharmacokinetics of the candidate compounds were determined in mouse models. In addition, the in vivo kinetics studies were conducted to confirm whether the candidate compound penetrates into retina area.
4. Toxicity test: A specialized non-clinical CRO was selected to evaluate the toxicity upon eye drop administration in non-rodent animals.

□ Results
1. Synthesis of new compounds : Synthesis of approximately 200 wondonin analogs
2. Pharmacological efficacy : Evaluation of synthetic wondonin analogs for angiogenesis inhibition in vascular endothelial cells, retinal vascularepithelial, and endothelial cells. Evaluation of the candidate compounds formetabolic and plasma stability by in vitro ADME test.
3. Pharmacokinetic (PK) study : The candidate compounds (2 compounds) were determined for PK parameters in mouse models. The candidate compound were also determined for PK parameters by oral administration in rabbit models.
The compound was found to poorly reach to the target tissue (retina).
Therefore, the eye drop formulation was considered to be more reasonable.
4. Animal efficacy evaluation : Using the angiogenesis induction model in mouse, the efficacy of the candidate compounds were evaluated by oral or eye drop administration. In addition, the efficacy of the candidate compound was determined in eye drop methods.
5. Safety Test: The candidate compound was evaluated for eye mucosa irritation by eye drops to determine non-irritation concentrations of the compound.

□ Expected Contribution
1. The new small molecules derived from this study may provide valuable information for further development of novel anti-angiogenic compounds to treat diabetic retinopathy.
2. The development of novel small molecule anti-angiogenic compound targeting for diabetic retinopathy may also contribute the pharmaceutical industry in Korea.

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• 목차 ... 14
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 16
• 1-1. 연구개발 목적 ... 16
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 16
• 1-3. 연구개발 범위 ... 17
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 18
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 20
• 3-1. 연구개발과제의 추진 체계 ... 20
• 3-2. 연구 내용 및 결과 ... 23
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 62
• 4-1. 목표달성도 ... 62
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 65
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 65
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 66
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 69
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 69
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 70
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 73
• 11. 기타사항 ... 73
• 12. 참고문헌 ... 74
• 끝페이지 ... 75