[보고서]순행유전학적 접근법과 인공지능을 이용한 자연지능 및 뇌질환 규명 원천기술개발

정길도

[국가R&D연구보고서] 순행유전학적 접근법과 인공지능을 이용한 자연지능 및 뇌질환 규명 원천기술개발
Identification of DNA related to natural intelligence and brain disease using forward genetics and artificial intelligence 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	전북대학교 Chonbuk National University
연구책임자	정길도
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2021-12
과제시작연도	2021
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO202200016874
과제고유번호	1711126648
사업명	뇌과학원천기술개발(R&D)
DB 구축일자	2022-11-22
키워드	순행유전학.뇌질환.유전자변이.시냅스 분석.인공지능.자연지능.영상 유전학.딥러닝.Forward Genetics.Brain Disease.DNA Mutation.Synapse Analysis.Artificial Intelligence.Natural Intelligence.Image Genetics.Deep Learning.

초록 ▼

□ 연구개발 목표
본 연구의 개발목표는 다음과 같음
▣ 순행유전학적(forward genetics) 방법으로 자연지능과 뇌질환 관련 유전자 위치규명
▣ 인공지능을 이용하여 자연지능과 뇌질환 유발 유전자 위치를 규명
▣ Two-marker 연관 불균형에 기초한 순행유전학적 알고리즘 개발
▣ 뇌의 시냅스 구조를 이용한 새로운 인공지능 알고리즘
▣ 수학적 모델링을 이용한 자연지능과 뇌질환 특성을 규명하는 원천 기술 개발

□ 연구개발 내용
▣ 인공지능을 이용한 자연지능과 뇌질환 유발 유전자 변이 규명
- 유전자 위치 규명 인공지능 알고리즘을 분석, 뇌의 시냅스 구조 및 특성을 파악하여 새로운 인공지능 알고리즘 개발
- 단백질-DNA 결합 및 단백질-RNA 결합에서 뇌질환 유발에 관여하는 유전자 변이를 예측하기 위한 딥러닝 기술
- 뇌영상 이미지 분석을 이용하여 알츠하이머와 뇌졸중 영상의 조직 수준의 특징을 파악하고 뇌영상 특징들과 분자 수준 표현형의 상관관계 규명
- 뇌신경과 자연지능의 관계성을 분석하고 이를 이용해 사회학적 관점에서 지능과 행동의 관계성 규명
▣ 순행유전학적 방법을 이용한 자연지능 관련 유전자 위치 규명
- 동물모델 확립, genetic marker 유전자 map 검증, test marker 결정, 알고리즘 개발
- 실험군/대조군 실험동물의 SNP 종류 분석, 형질 분석 검증, 유전자 발견 및 검증, 시냅스 연결망 분석 및 시냅스 연결의 의미 분석
▣ 동물 모델링을 통한 지능 퇴화/활성화와 뇌질환유발 유전자 정보 확보
- 마우스를 활용한 뇌졸중 및 알츠하이머 질병 동물 모델 생성
- 혈관과 신경상태를 확인, 체내 이식 모니터링 및 광음향 현미경을 이용한 뇌질환 동물 모델의 병변 영상 획득
- 뇌졸중 및 알츠하이머 질환 동물모델에서 DNA/RNA 추출하여 신경세포 특성을 파악하고 질환 관련 기능적/생리적 임상데이터 획득
▣ 자연지능과 뇌질환의 수학적/통계적 기술 개발
- 불확실성및 외란에 대한 분석과 안정성 해석기법을 통하여 자연지능 모델 분석방안
- 정밀한 뇌 질환 검출을 위한 고장 검출 및 이벤트-트리거 개념 접목 방안
- 상태추정과 인위적 조절 개념 활용 뇌질환 상태 추정 및 치료 방안, 이산모델 확장

□ 활용계획 및 기대효과 (응용분야 및 활용범위 포함)
▣ Two-marker 연관 불균형 알고리즘 이용 국내외 뇌과학/인공지능 개발 기여
▣ 알츠하이머 및 뇌졸중의 예방 및 치료법 개발에 중요한 정보를 제공
▣ 인공지능 기술로 다양한 형태와 방대한 규모의 의료 빅데이터 분석이 가능하여 보다 정밀한 진단으로 의료 현장에 막대한 파급력이 예상됨
▣ 자연지능 및 뇌질환 연구를 수학적 모델을 통해 여러 가지 뇌 현상 분석 활용기대
▣ 자연지능과 뇌질환 관련 locus을 찾아 예방, 치료를 위한 의학기술의 지원도구로 사용

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
요 약 문 ... 2
목차 ... 4
1. 연구개발 목표 및 평가항목별 성과 ... 5
1-1. 연구개발 목표 ... 5
1-2. 평가항목별 성과 ... 7
1-3. 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
2. 추진내용 및 연구개발결과 ... 14
2-1. 추진내용 및 연구개발결과 ... 14
2-2. 추진 일정 실적 ... 66
2-3. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여정도 ... 72
2-4. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 74
2-5. 계획하지 않은 성과 및 관련 분야 기여사항 ... 76
3. 연구 개발 결과의 활용 방안 ... 77
4. 당초 연구계획 대비 주요 변경사항 ... 85
5. 선정/단계/최종평가 의견 ... 86
끝페이지 ... 94

표/그림 (117)

표 최종목표 개념도
표 6mA/m6A 데이터 세트
표 4mC 데이터 세트
표 슈도유리딘(Ψ) 데이터 세트
표 제안 모델 ZayyuNet의 프레임워크
표 제안 모델 ZayyuNet 및 기존 모델의 6mA/m6A 사이트 예측 성능 비교
표 제안 모델 ZayyuNet 및 기존 모델의 4mC 사이트 예측 성능 비교
표 제안 모델 ZayyuNet 및 기존 모델의 슈도유리딘(Ψ) 사이트 예측 성능 비교
표 PUResNet 모델 구조
표 제안 모델 PUResNET과 기존 모델의 성능 비교
표 제안 모델 PUResNET과 기존 모델의 성능 비교
표 개별 표현자 세트 결합
표 표현자 세트의 세부 사항
표 최종 표현자 세트를 구축하는 과정
표 10-fold 교차 검증을 통한 다양한 분류 모델의 성능 비교
표 기존 모델과 제안 모델의 성능 비교
표 학습 데이터 및 테스트 데이터 세트 구성
표 제안 모델의 전체 아키텍처
표 기존 모델과 제안 모델의 성능 비교
표 문헌의 의해 검증된 약물의 새로운 용도 예측 목록
표 제안 모델 DNCC-4mC의 프레임워크
표 6종의 벤치마크 데이터 세트 구성
표 제안 모델 i4mC-Deep의 아키텍처
표 벤치마크 데이터 세트 구성
표 제안 모델 4mCPred-CNN의 아키텍처
표 One-hot 및 NCP 인코딩 기법의 성능 비교
표 제안 모델 4mCPred-CNN과 기존 머신 러닝 모델의 성능 비교
표 5hmC 식별을 위한 데이터 세트 구조
표 iRhm5CNN 모델 구조
표 제안 모델 iRhm5CNN과 기존 모델의 성능 비교
표 벤치마크 데이터 세트 구성
표 모델 개발 과정의 5단계
표 제안 모델 Cr-Prom 아키텍처
표 제안 모델 Cr-Prom과 기존 모델의 성능 비교
표 4종의 데이터 세트 구성
표 m6A-NeuralTool 프레임워크
표 제안 모델 m6A-NeuralTool 및 기존 모델의 성능 비교
표 Linkage Disequilibrium block의 비교 분석 결과
표 뇌기능 장애 초파리 모델을 이용하여 Parkinson 질병 결정 유전자 hOmi 단백질의 in vivo 효능. (A) Immunohistochemical confocal microscopy of the brains of control flies and transgenic flies expressing hOmi (indicated in red with anti-hOmi), α-Syn (indicated in green with anti-α-Syn) and hOmi/α-Syn using 40-day-old male (left panel) and female flies (right panel). The α-Syn was stained with an oligomeric α-Syn-specific monoclonal antibody, anti-α-Syn (ASy05). Scale bar, 100 μM. (B) Relative intensity of oligomeric α-Syn immunofluorescence in the images in (A). Values are the mean ± SEM from three independent experiments. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. (C) Western blot analysis of α-Syn and hOmi expression in Drosophila brains. The blots of the brain homogenates from control flies and transgenic flies expressing hOmi, α-Syn or hOmi/α-Syn using 40-day-old male (left panel) and female flies (right panel) were probed with anti-α-Syn or anti-hOmi
표 뇌기능 장애 초파리 모델을 이용하여 Parkinson 질병 결정 유전자 hOmi 단백질의 in vivo 효능. (A) H&E staining of the cortex and neuropil region of male control flies and transgenic flies expressing hOmi, α-Syn, or hOmi/α-Syn, aged 10 or 40 days. Scale bar, 50 μM. (B) H&E staining of the cortex and neuropil region of female control flies and transgenic flies expressing hOmi, α-Syn, or hOmi/α-Syn, aged 10 or 40 days. Scale bar, 50 μM. (C) H&E staining of retinal sections of male control flies and transgenic flies expressing hOmi, α -Syn, or hOmi/α-Syn, aged 10 days or 40 days. Scale bar, 50 μM. (D) H&E staining of retinal sections of female control flies and transgenic flies expressing hOmi, α-Syn, or hOmi/ α-Syn, aged 10 days or 40 days. Scale bar, 50 μM
표 뇌기능 장애 초파리 모델을 이용하여 Parkinson 질병 결정 유전자 hOmi 단백질의 in vivo 효능. (A) Immunohistochemical staining of the midbrain of male wild-type (elav-GAL4) and transgenic flies (elav-GAL4; UAS-dOmi−,elav-GAL4;UAS-dOmi+,elav-GAL4;UAS-α -Syn,elav-GAL4;UAS-α-Syn/dOmi−andelav-GAL4;UAS-α-Syn/dOmi+)undertheelav-GAL4driver at 10 and 40 days of age. (B) Immunohistochemical staining of the midbrain of female wild-type (elav-GAL4) and transgenic flies (elav-GAL4; UAS-dOmi −, e l a v - G A L 4 ; U A S - d O m i + , e l a v - G A L 4 ; U A S -α - S y n , e l a v - G A L 4 ; U A S -α- S y n / d O m i − andelav-GAL4;UAS-α-Syn/dOmi+)undertheelav-GAL4driver at 10 and 40 days of age. dOmi was stained with anti-dOmi (HTRA2) followed by horse anti-mouse IgG (H+L) secondary antibody. Α-synuclein was stained with an oligomeric α-synuclein-specific monoclonal antibody, anti-α-synuclein (Asy05), followed by horse anti-mouse IgG (H+L) secondary antibody. Scale bar, 50 μM
표 Gene graph of 39 Differentially expressed genes (DEGs) of female Drosophila melanogaster. Here, Ctrl, N Int and Int indicates control, Non-intelligent and Intelligent flies, respectively. (A) Genes were compared on the basis of the normalized data of the Ctrl, Int and N Int group. (B) Genes were compared on the basis of the fold change data of the Ctrl, Int and N Int group
표 다차원적 node 연결 방식에 기초한 인공지능 neural network로 분석한 시냅스 형성 과정에 관여하는 genetic pathways들 간의 관계. (A-C) Enrichment map of networks based on functionally enriched GO terms for each comparison group. INT-F0: INT compared to F0 (A), NINT-F0: NINT compared to F0 (B) and INT- NINT: INT compared to NINT (C).
표 Schematic diagram of the model
표 Pathologic specimen of IVC and histologic stain of the IVC after the stenosis
표 Schematic diagram of carotid stenosis and carotid injury animal model
표 Histological staining of the carotid artery with (right) and without (left) stenosis
표 Schematic diagram of Left Ventricular Thrombus Animal Model
표 Model of novel inducible genetic atherosclerosis model in mice
표 3D 구 재구성 영상(왼쪽) 및 구를 z축으로 cross-section 한 2D 영상
표 cross section한 2D 영상 데이터(왼쪽)의 x축(가운데) 및 y축(오른쪽)으로 cross-section 한 그래프
표 3D 광음향 영상시스템 개략도(왼쪽), 시스템을 이용한 팬텀 및 실험결과(오른쪽)
표 모터스테이지 제어방식 개선, 스텝모터 이동시 실시간으로 광음향 영상 획득
표 팬텀 이미지 및 스캔영역(빨간색)
표 200um fiber 400um fiber 600um fiber
표 시스템 해상도 평가를 위해 사용한 USAF(빨간색)
표 400um(왼쪽) 및 200um(오른쪽) 파이버를 이용한 usaf PA 영상
표 광음향 영상을 획득하기 위한 실험 구성
표 swine 경동맥 혈전 PA 영상(a,b,d,e) 및 대조군(f) 영상 및 혈전 초음파영상(c)
표 혈전 유발 경동맥의 조직검사 영상 (왼쪽 : 혈전 유발 부분, 오른쪽 : 대조군)
표 24 hr Post Imaging with targeted bio-imaging agent (CREKA-Micelle), non-targeted bio-imaging agent (non CREKA-Micelle), and free infra-red dye, ICG
표 Imaging of carotid stenosis using thrombus targeted bio-imaging agents
표 Ex vivo image of the thoracic aorta of mice. Top image is pathologic specimen. Bottom images are NIR image after thrombus targeted bio-imaging agent
표 Visualization of left ventricular thrombosis using conventional NIR imaging device and the new fluorescent imaging device
표 하대정맥 혈전유발 모델 실험 및 형광 영상 획득
표 경동맥혈전 동물모델을 이용한 나노입자의 혈전표적능 검증
표 혈관 염색 영상
표 MRI 뇌 이미지 분할을 위해 제안된 BrainSeg-Net의 아키텍처
표 Results comparison on the BraTS 2017 validation dataset
표 Results comparison on the BraTS 2018 validation dataset
표 Results comparison on the BraTS 2019 validation dataset
표 3종의 벤치마크 데이터 세트 구성
표 제안 모델 TS-m6A-DL의 구조
표 독립 테스트를 통한 TS-m6A-DL의 성능 분석
표 제안 모델 및 기존 모델의 성능 비교
표 슬라이딩 모드 제어 기반 입력 외란을 가진 제어 시스템 신호 궤적
표 마르코비안 점프 모드와 다양한 시간 지연 범위에 따른 타원 경계
표 다양한 υ1에 따른 최대 허용 가능한 υ2
표 시스템의 상태 궤적 및 동기화 신호 궤적
표 제어기의 멤버십 함수
표 폐루프 시스템의 상태 궤적
표 비파괴 제어가 있는 것과 없는 것의 폐루프 시스템
표 제어기 상태 궤적
표 모델 1과 2에 대한 상태 궤적
표 구간의 분할과 샘플링 또는 실행 순간
표 시스템의 상태 궤적 μ(t)
표 포화한 제어기에 따른 시스템 및 고립된 신경망 모델의 상태 궤적
표 포화한 제어기 탈락에 따른 시스템 및 고립된 신경망 모델의 상태 궤적
표 시스템의 상태 궤적
표 폐루프 에러 시스템의 상태 궤적
표 제어 입력 궤적
표 UACT 알고리즘
표 시험정확도 vs MNIST datasets의 epoch 수
표 제안된 제어기법의 플로 차트
표 시변 지연에 강인한 동기화 제어기의 제어성능
표 시스템 상태 궤적
표 주어진 dm 에 따른 이산지연 최대값
표 5-nodes 그래프 구조
표 시스템의 안정성을 보장하는 시간 지연의 상한 값
표 근접 중심성 개념을 통한 시스템 상태 궤적
표 각 프로토콜 방법에 따른 라플라시안 행렬(L ) 값
표 연구 개발 최종 목표 및 성과
표 piRNA 식별 전산 모델
표 인간 유전자 발현의 다양한 단계에서 게놈 분석 모델 개발
표 약물 독성, 재창출 및 결합 모드 분석을 위한 모델 개발
표 인공지능 기반 신약 후보 물질 도출 플랫폼
표 현 인공지능과 본 연구팀 연구결과에 기초한 neural network algorithm을 비교한 개념도
표 각 프로토콜 방법에 따른 라플라시안 행렬(L ) 값
표 기본과 고유벡터에 따른 L 에 따른 최대시간 지연 값
표 각 프로토콜 RMS 값에 대한 궤적
표 3차 aircraft에 대한 위치 궤적
표 측정 이상값이 발생하지 않았을 때 획기적 제약의 유무에 따른 추정
표 측정 이상값이 발생했을 때 획기적 제약의 유무에 따른 추정
표 신경망 모델의 각 상태 궤적
표 τ=2일 때 감염된 평형 E*에 대한 안정성 분석
표 4개의 개체의 연결 규칙성
표 (a) 안정화 이득 I2 에 대한 개체의 상태 벡터 xi(k) (b) 안정화 이득 K 에 대한 개체의 상태 벡터 xi(k)

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