초록 ▼

□ 연구개요
○ 암세포는 다양한 종양미세환경에 노출되어 성장 및 전이에 유리한 방향으로 metabolic reprogramming을 할 수 있는 능력이 있음. 이러한 암세포의 metabolic plasticity는 외부 환경에 대한 대사적 적응능력을 향상시키고 암세포가 다양한 스트레스 환경을 극복하고 빠른 성장과 원격전이를 가능하게 함.
○ 비만/당뇨병에서 동반되는 비알코올성 지방간질환의 간 내 미세환경의 변화에 따른 암세포의 대사적 적응기전을 규명함. 또한 암세포와 기질세포간의 대사적 네트워크를 제어할 수 있는 표적발굴

□ 연구개요
○ 암세포는 다양한 종양미세환경에 노출되어 성장 및 전이에 유리한 방향으로 metabolic reprogramming을 할 수 있는 능력이 있음. 이러한 암세포의 metabolic plasticity는 외부 환경에 대한 대사적 적응능력을 향상시키고 암세포가 다양한 스트레스 환경을 극복하고 빠른 성장과 원격전이를 가능하게 함.
○ 비만/당뇨병에서 동반되는 비알코올성 지방간질환의 간 내 미세환경의 변화에 따른 암세포의 대사적 적응기전을 규명함. 또한 암세포와 기질세포간의 대사적 네트워크를 제어할 수 있는 표적발굴을 통하여 간암의 성장과 암세포가 간 조직으로 전이되는 것을 효율적으로 차단할 수 있는 원천기술을 개발하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
(1) 지방간질환의 진행에 따른 간 내 미세환경의 변화를 분석하고, reverse Warburg 현상과 간암의 성장 및 간 전이를 제어할 수 있는 표적을 발굴한다.
○ 비알코올성 지방간질환의 미세환경 변화를 분석하기 위해 지방간/지방간염 질환동물모델을 구축하고 RNA-seq analysis를 시행하여 비알코올성 지방간 질환의 간내 미세환경 변화가 암세포의 대사적 적응기전 연구의 기반을 마련함
○ Reverse warburg 현상을 규명하고 이를 조절하는 표적을 발굴하고자 하였음. 본 연구를 통해 lactate가 mTORC1 활성화와 암세포 증식을 야기함을 규명하였으며, 이를 조절하는 신규 표적 COUP-TFII를 발굴하여 COUP-TFII에 의한 mTORC1 활성 증가는 lactate에 의해 매개됨을 규명하여 논문으로 발표함
(2) 간 내 미세환경 변화에 따른 암면역관용 획득 기전을 규명하고 이를 조절하는 표적을 발굴한다.
○ 비알코올성 지방간질환 조직에서의 대사체 변화에 따른 암 세포의 PD-L1 발현 변화를 밝힘.
○ 글루타민이 결핍된 종양미세환경에서 암 세포의 PD-L1이 증가함을 확인하고, 글루타민 결핍에 의한 SERCA 활성 저해와 Calcium/NF-kB 경로 활성화가 PD-L1을 상향 조절함을 규명하여 논문으로 발표함
○ 신규 표적인 글루타민 수송체 SLC38A2 억제제와 면역항암제의 시너지 효과를 평가하고 그 기전을 규명하여 논문으로 발표하고, 글루타민 대사억제제 V9302에 대한 용도 특허출원을 완료함.
(3) 간 내 미세환경 변화에 기전으로 macropinocytosis의 역할을 규명한다.
○ 비알코올성 지방간질환 동물 모델의 간조직에서 Aldolase A가 증가함을 확인하였으며, 암세포주에서 Aldolase A가 에너지 스트레스 상황에서 macropinocytosis 증가와 암세포 증식에 미치는 영향을 규명함
○ Macropinocytosis 유도가 sorafenib의 항종양 효과에 미치는 영향과 기전을 분석함

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 비만/당뇨병의 조건에서 표적치료제 및 면역관문억제제 내성의 극복 전략 확립: 암세포가 미세환경 변화에 적응하는 기전과 암면역관용 획득 기전 규명을 통해 기존의 표적치료제 및 면역관문억제제에 대한 내성을 극복하고 효과적인 병용치료의 전략을 확립할 수 있을 것으로 기대됨. 또한 본 연구는 비만/당뇨병과 관련된 암 대사의 특징을 바탕으로 환자의 질환 상태에 따른 맞춤 치료의 기반이 될 것임.
○ 재적재산화 및 원천기술확보: 암세포의 간 내 미세환경 적응과 종양면역대사 제어기술을 개발하는 전략은 기존의 항암제 개발 기술과 차별화되는 분야로 연구 결과의 지적재산권 확보의 가능성이 매우 높고 후속연구를 통해 본 연구에서 발굴된 타겟에 대한 유효물질도출 연구를 진행하여 차세대 항암제 개발의 원천기술의 확보가 가능함.
○ 암 대사 연구기법을 기반으로 한 대사질환 연구플랫폼 구축과 활용: 간 내 기질세포 및 종양 기질세포와 암세포 간의 상호대사에 대한 포괄적 이해는 다른 대사질환(당뇨병, 지방간, 심혈관질환 등)에서의 포도당 및 지방 대사를 이해하는데 도움을 줄 것으로 예상되며 본 과제에서 구축된 암 대사 연구기법을 대사질환의 연구에 응용할 수 있을 것으로 기대됨

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• □ 최종목표 ... 4
• □ 연구의 개요 ... 4
• □ 연구의 필요성 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• □ 지방간질환에서 간 내 미세환경 분석과 Reverse Warburg 현상 규명 ... 5
• □ 면역관용획득을 조절하는 표적 발굴 신규 표적의 대사적 기능 심화 연구 ... 7
• □ 종양 미세환경 변화에 따른 macropinocytosis 조절 기전 규명 ... 10
• □ Macropinocytosis 조절 및 약물저항성 억제 기능 심화연구 ... 12
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 15
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 15
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 15
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 16
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 18
• 붙임1 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• 붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 32