초록 ▼

□ 연구개요
반복적 자극으로 인해 유발되는 일련의 폐염증 과정과 손상은 비가역적 섬유화로 전개됨. 또한 폐섬유아 세포 활성화 및 폐포상피세포의 간엽세포로 변형(EMT)은 폐섬유증의 주요 병태생리기전으로 대두되고 있음. 이전 연구결과를 바탕으로 bleomycin 유도 폐섬유증 마이스 모델에서 Gas6의 폐손상 및 섬유증 억제 효과와 기전을 분자 및 세포 수준에서 규명하고자 함. 특히 초기 염증 기간 동안 Gas6의 폐포대식세포에 의한 efferocytosis 증진 및 항염증 작용 그리고 후기 섬유화 기간 동안 EMT 및 섬유아세

□ 연구개요
반복적 자극으로 인해 유발되는 일련의 폐염증 과정과 손상은 비가역적 섬유화로 전개됨. 또한 폐섬유아 세포 활성화 및 폐포상피세포의 간엽세포로 변형(EMT)은 폐섬유증의 주요 병태생리기전으로 대두되고 있음. 이전 연구결과를 바탕으로 bleomycin 유도 폐섬유증 마이스 모델에서 Gas6의 폐손상 및 섬유증 억제 효과와 기전을 분자 및 세포 수준에서 규명하고자 함. 특히 초기 염증 기간 동안 Gas6의 폐포대식세포에 의한 efferocytosis 증진 및 항염증 작용 그리고 후기 섬유화 기간 동안 EMT 및 섬유아세포 활성 억제 작용을 규명하고자 함. 본 연구를 통해 섬유화 미세환경에서 EMT, 섬유아 세포 활성 및 염증세포를 타겟으로 폐섬유증의 억제 효과를 극대화시키는 새로운 면역요법, 표적요법, 유전자 요법 및 내인성 섬유증 종결 기전 활성화 전략을 제시하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
< 1차년도 >
▢ Bleomysin(BLM) 유도 폐섬유증에서 Gas6 복강내 투여에 의한 항섬유증 마이스 모델 구축함(최적의 Gas6 용량 범위 및 일정 제안)
- 면역조직학 및 분자‧생화학적 연구로 폐손상 및 섬유화 정도를 분석함
▢ Gas6의 항섬유증 관련 분자‧세포학적 기전 규명
- 일차 폐포상피 type II(AT II)세포에서 항-섬유증을 유도하는 매개인자 규명함
- 일차 폐포상피(AT II) 세포의 사멸, 상피세포-간엽세포 전환(EMT), 침윤 억제효과 규명
- AT II 세포 및 폐포대식세포에서 COX-2, PGE₂/PGD₂, HGF 등 항EMT 인자 증가와 수용체 발현 변화를 검증함
- 일차 섬유아 세포의 활성 억제 및 세포외기질(ECM) 리모델링 억제효과를 규명함
- 기관지폐포세척액에서 항-섬유증 매개인자(PGE₂/PGD₂, HGF) 생성증가와 활성화 유형의 TGFβ1 생성억제를 밝힘
- AT II 세포 및 폐조직에서 Gas6 투여 후 Axl 활동도 증가를 검증함
< 2차년도 >
▢ 초기 폐 손상 및 염증 시기에서 Gas6 유도 efferocytosis 증진 및 항염증 역할 검증
- 초기 폐 손상 및 염증 시기에서 Gas6 투여에 의한 염증 도모 사이토카인 생성이 감소되고 억제 사이토 카인의 생성이 증가됨을 검증함
- 위의 동물 모델에서 염증성 세포 및 단백질 치수가 감소되고 폐조직에서 염증 억제효과 및 폐세포 사멸 억제 효과를 검증함
- 위의 동물 모델에서 Gas6 투여시 폐포대식세포에 의한 사멸세포 탐식작용 개선 효과를 in vivo 또는 ex vivo 규명함
< 3차년도 >
▢ 폐섬유화 시기에서 Gas6 유도 매개물질의 항섬유증 역할 및 기전 규명
- EMT 억제제(Axl, COX-2, PGE₂ 및 PGD₂ 수용체 억제제) 투여 후 일차 AT II 세포에서 Gas6에 의한 EMT 관련 인자의 mRNA 발현 변화 효과가 반전됨.
- EMT 억제제 투여 후 일차 섬유아세포 활성 관련 인자의 mRNA 발현 증가 작용 및 침윤 억제 작용이 반전됨.
- Gas6^-/- 마이스 군에서 BLM의 EMT 증진 작용과 섬유아 세포 활성 마커 발현 및 세포외 기질 리모델링 증진 작용이 악화됨

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 마이스 폐섬유증 모델에서 Gas6/Axl 시그널의 항EMT 작용 및 섬유아 세포 활성 억제 작용과 기전을 분자 및 세포수준에서 규명함.
○ EMT 억제 뿐 아니라, Gas6의 efferoctytosis 증진 효과 및 항염증 작용을 염증을 통한 섬유화 진행 미세 환경에서 규명함으로써 임상적 적용의 가치가 높음.
○ 항염증, 폐포상피세포 EMT 및 사멸 억제, 또한 섬유아 세포 활성 억제를 새롭게 규명함으로써, Gas6 또는 Gas6-유도 매개인자를 활용한 폐섬유증 치료 전략에 적용함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 목적 ... 4
• 2) 연구의 필요성 ... 4
• 3) 연구의 범위 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 15
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 16
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 16
• 6. 자체점검표 ... 17
• 7. 참고문헌 ... 17
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 26
• 끝페이지 ... 37