초록 ▼

□ 연구개요
폐암-연관 섬유아세포 및 폐암세포의 미세소관 수식화에 따른 생체 활성 분자(인터루킨, 사이토카인 등)의 발현 기전을 소포체 스트레스 의존적 신호전달 관점에서 규명하여, 궁극적으로 암미세환경 특이적 암세포 활성 조절에서 미세소관 수식화의 생물학적 중요성 검증 및 악성 종양 제어에서 새로운 기술 개발

□ 연구 목표대비 연구결과
❏ 세포외 기질의 물리적 성질 변화에 따른 폐암-연관 섬유아세포의 미세소관 수식화 조절 기전 규명
- 미세소관 아세틸화 전이효소인 α-TAT1이 catalytic doma

□ 연구개요
폐암-연관 섬유아세포 및 폐암세포의 미세소관 수식화에 따른 생체 활성 분자(인터루킨, 사이토카인 등)의 발현 기전을 소포체 스트레스 의존적 신호전달 관점에서 규명하여, 궁극적으로 암미세환경 특이적 암세포 활성 조절에서 미세소관 수식화의 생물학적 중요성 검증 및 악성 종양 제어에서 새로운 기술 개발

□ 연구 목표대비 연구결과
❏ 세포외 기질의 물리적 성질 변화에 따른 폐암-연관 섬유아세포의 미세소관 수식화 조절 기전 규명
- 미세소관 아세틸화 전이효소인 α-TAT1이 catalytic domain 내에 위치한 coiled-coil domain을 통해 이량체를 형성하며 연성환경에서 c-terminal domain의 CK2α 의존적 인산화에 의해 효소 활성이 조절됨을 규명하였음. 특히, 초기 암 환경을 모사한 연성환경에서 CK2α 의존적 인산화에 의한 α-TAT1 효소의 활성 조절을 통한 섬유아세포 분화 조절 메커니즘을 밝히고 이를 2022년 BMB Reports에 게재함.
❏ 폐암-연관 섬유아세포에서 세포외 기질의 물리적 성질 변화에 따라 변화되는 생체 활성 분자(인터루이킨, 사이토카인 위주) 스크리닝 및 생체 악성 종양에서의 중증도와의 일치성 검증
- 경성환경에서 MTHFD2 유전자를 통한 폐암 연관 섬유아세포 활성 증가 및 폐암 연관 섬유아세포 유래 생체 활성 분자(IL6, IL8) 분비 촉진으로 인한 폐암 발달을 확인함으로써 MTHFD2를 통한 암 미세환경 변화의 중요성을 규명함.
- 암 미세환경 변화에 따른 βPix 단백질의 세포 내 localization 조절 및 이를 통한 암 전이 활성 조절 기전을 규명하고 이러한 내용을 2021년 Cellular Oncology에 게재함.
- 암세포 유래 엑소좀을 통한 암 연관 섬유아세포 활성 기전을 규명하고 이러한 연구결과를 2022년 Oncogenesis에 게재함.
❏ 소포체 스트레스 관련 신호전달(unfolded protein response) 활성에 미세소관의 수식화가 미치는 영향 조사 및 이에 의한 생체 활성 분자의 발현 조절 기전 규명
- 미세소관 아세틸화 의존적 소포체 스트레스 조절(소포체 구조 변형 및 UPR 단백질 활성 저해)기전을 밝히고 이를 통한 암세포의 전이 활성 증가 및 암세포 사멸 저해 기전을 2021년 International Journal of Molecular Sciences에 게재함
❏ 암미세환경 조직 모사 3차원 세포 배양을 통한 폐암-연관 섬유아세포(lung cancer-associated fibroblast)와 폐암세포 사이 활성 조절 과정에서 미세소관의 수식화의 총체적 기능 규명
- 3차원 공배양 시스템을 통해 MTHFD2 의존적 폐암 연관 섬유아세포 활성에 따른 생체 활성 분자 (IL6, IL8) 발현 증가가 폐암세포의 발달을 촉진함을 확인함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
❏ 학문적 기술적 측면에서의 중요성
- 본 연구결과는 암-연관 섬유아세포 유래 성장인자/사이토카인을 통한 폐암세포의 발달 조절 기전을 규명함으로써, 폐암 성장을 억제하는 새로운 항암 치료 기전을 제시하고 있음. 따라서 이를 통해 새로운 항암 치료 전략을 수립하여 의료분야의 발전에 기여할 것으로 기대됨.
- 본 연구는 미세소관 수식화 조절을 통한 소포체 스트레스 제어라는 새로운 악성 종양 치료 패러다임을 제시하고 있음. 이러한 미세소관의 수식화를 통한 소포체 스트레스 반응에 대한 유전자 발현조절 및 세포사멸 유도 기전은 기존에 잘 알려지지 않은 소포체의 생리활성 기전 연구 결과물로서 소포체 활성 조절을 통한 항암치료 전략 수립에 기여할 것으로 기대됨.
❏ 경제적, 산업적 측면에서의 중요성
- 본 연구결과는 암 연관 섬유아세포와 폐암 세포의 상호작용, 특히 암세포내 소포체 스트레스 조절을 통한 항암제 내성 극복 기작을 규명하고 있으며 이 과정에서 ATAT1, MTHFD2, miR-130b-3p, IREα, PERK와 같은 새로운 항암 표적 인자를 제시하고 있어 향후 폐암 시장의 신약개발에 새로운 원천기술을 제공할 것으로 기대됨
- 본 연구결과 산출된 지적 재산권은 새로운 항암제 개발의 토대를 마련하여 보건의료 산업발전에 기여할 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

Abstract ▼

□ 연구개요
The goal of this research is to elucidate the expression mechanisms of secreted proteins(interleukin, cytokine, etc.) upon microtubule modification in lung cancer-associated fibroblasts and lung cancer cells from the perspective of endoplasmic reticulum stress-dependent signaling, ultimate

□ 연구개요
The goal of this research is to elucidate the expression mechanisms of secreted proteins(interleukin, cytokine, etc.) upon microtubule modification in lung cancer-associated fibroblasts and lung cancer cells from the perspective of endoplasmic reticulum stress-dependent signaling, ultimately validating the biological significance of microtubule modification in the regulation of cancer microenvironment-specific cancer cell activity and developing new technologies in the control of malignancy

□ 연구 목표대비 연구결과
❏ Identification of the microtubule modification control mechanism by changes in the physical properties of the extracellular matrix in lung cancer-associated fibroblasts
- We found that α-TAT1, a microtubule acetyltransferase, forms dimers via a coiled-coil domain located within the catalytic domain and that the enzymatic activity is regulated by CK2α-dependent phosphorylation of the c-terminal domain in a soft environment.
- The results of the regulatory mechanism of the α-TAT1 activity by CK2α-dependent phosphorylation in a soft environment mimicking the early cancer environment were published in BMB Reports(2022).
❏ Screening for secreted proteins(interleukins, cytokines, etc.) that are altered by changes in the physical properties of the extracellular matrix in lung cancer-associated fibroblasts and validating their correlation with the severity of malignant tumors.
- We found that increased MTHFD2 expression in fibroblast by matrix stiffening induces lung cancer-associated fibroblast differentiation and promotes the expression and secretion of the secreted proteins(IL6 and IL8). The results suggest that MTHFD2-dependent alteration of the cancer microenvironment is a crucial factor that promotes the development of lung cancer.
- In addition, we identified the subcellular localization of βPix proteins in response to changes in the cancer microenvironment and the mechanism by which it regulates cancer metastatic activity. The results were published in Cellular Oncology(2021)
- We also demonstrated the mechanism of cancer-associated fibroblast activation via cancer cell-derived exosomes. The results were published in Oncogenesis(2022).
❏ Investigate the effect of microtubule modification on endoplasmic reticulum stress-related unfolded protein response activity and elucidate the mechanisms by which it regulates the expression of secreted protein.
- We identified the mechanism of endoplasmic reticulum stress modulation(endoplasmic reticulum structural abnormalities, impaired UPR signaling) by microtubule acetylation and the impact of these findings on cancer cell activity and metastasis. The results were published in International Journal of Molecular Sciences(2021).
❏ Elucidation of the collective function of microtubule modification in the regulation of activity between lung cancer-associated fibroblasts and lung cancer cells using three-dimensional cell cultures mimicking the cancer microenvironment.
- Using a three-dimensional co-culture system, we confirmed that increased expression of secreted proteins(IL6 and IL8) in response to MTHFD2-dependent lung cancer-associated fibroblast activity promotes the development of lung cancer cells.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
❏ Academic and technical significance
- By identifying the mechanism of developmental regulation of lung cancer cells through cancer-associated fibroblast-derived growth factors/cytokines, the present study provides a novel anticancer therapeutic mechanism to inhibit lung cancer growth. Therefore, it is expected to contribute to the development of the medical field by establishing new anti-cancer treatment strategies.
- This study suggests a novel therapeutic paradigm for malignant tumors: controlling endoplasmic reticulum stress through modulation of microtubule modification. The regulation of gene expression and induction of apoptosis in response to endoplasmic reticulum stress through microtubule modification is a previously unknown mechanism of endoplasmic reticulum physiology and is expected to contribute to the development of anticancer therapeutic strategies through modulation of endoplasmic reticulum activity.
❏ Economic and industrial significance
- This study identifies the interaction between cancer-associated fibroblasts and lung cancer cells, especially the mechanism of overcoming chemotherapy resistance through the regulation of endoplasmic reticulum stress in cancer cells, and in the process suggests new anti-cancer target factors such as ATAT1, MTHFD2, miR-130b-3p, IREα, and PERK, which are expected to provide a new source technology for future drug development in the lung cancer market.
- The patents generated from this research are expected to contribute to the development of the healthcare industry by laying the foundation for the development of new anti-cancer drugs.

(source: 연구결과 요약문 - 영문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 연구결과 요약문 - 영문 ... 3
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 10
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 10
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• 3) 목표 달성 수준 ... 18
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 19
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 20
• 6. 자체점검표 ... 21
• 7. 참고문헌 ... 21
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 23
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 26
• 끝페이지 ... 41