초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 대동맥류의 진행으로 파열이 임박하여 혈관 치환 수술을 받는 환자의 대동맥 검체에 대해 면역표현형 분석을 수행함으로써 대동맥류에 특징적인 고위험군 T 림프구 아형과 여기에서 분비되어 대동맥류의 팽창을 가속화하는 핵심 인자들을 규명하여 진단 및 치료 타겟을 발굴하고, 전사체 분석을 통해 면역노화 과정 및 대동맥류 진행 과정의 병인 기전을 총체적으로 규명하고자하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 대동맥류 조직 내에 호발하는 T 림프구의 면역노화에 따른 아형 분포의 분석
◯ 면역표현형

□ 연구개요
본 연구는 대동맥류의 진행으로 파열이 임박하여 혈관 치환 수술을 받는 환자의 대동맥 검체에 대해 면역표현형 분석을 수행함으로써 대동맥류에 특징적인 고위험군 T 림프구 아형과 여기에서 분비되어 대동맥류의 팽창을 가속화하는 핵심 인자들을 규명하여 진단 및 치료 타겟을 발굴하고, 전사체 분석을 통해 면역노화 과정 및 대동맥류 진행 과정의 병인 기전을 총체적으로 규명하고자하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 대동맥류 조직 내에 호발하는 T 림프구의 면역노화에 따른 아형 분포의 분석
◯ 면역표현형 분석을 통한 T 림프구의 면역학적 특성 및 면역노화 여부를 심층적으로 규명함.
◯ 대동맥류 조직 내 세포독성 T 림프구의 강력한 세포기억효과(effector memory cell)를 확인함.
◯ 대동맥류-특이적 T 림프구 세부 아형인 Vδ2+ T 림프구를 규명함.
2) 대동맥류-특이적 세포독성 T 림프구의 기능 연구
◯ ELIspot 및 ICS 기법을 통하여 IL-17A이 Vδ2+ T 림프구에서 다량 분비됨을 확인함.
3) 단일세포 전사체 분석을 통해 T 림프구의 면역노화에 따른 특성 변화를 총체적으로 분석
◯ 단일세포 전사체 분석 대신 공간지표 전사체 분석으로 분석 방법을 전환하여 대동맥류 조직 내 T 림프구의 다형성(Heterogeneity) 확인
-대동맥류 조직의 특수성 및 단일세포 전사체 분석의 기술적 한계를 극복하기 위해 유전체 분석 기법인 공간지표 전사체 분석 방법을 적용함.
-공간지표 전사체 분석을 통한 T 림프구의 다형성을 확인함.
◯ bulk RNA-seq 분석을 통해 발굴한 새로운 타겟인 Neprilysin의 역할 규명 및 억제제 효과 확인
-대동맥류 조직에 대한 단일세포 전사체 분석의 기술적 한계를 보완하고자 시행한 bulk RNA-seq에서 대동맥류 조직에서 특이적으로 발현하는 MME 유전자를 발견함.
-MME 유전자가 코딩하는 단백질인 Neprilysin이 과발현되며, 이는 혈관평활근 세포의 세포사멸 및 MMP 발현을 조절하는 핵심 물질임.
-Neprilysin 억제제인 Sacubitril 투여 시 대동맥류 형성이 억제됨을 확인.
4) Mouse 대동맥류 모델을 활용하여 대동맥류-특이적 T 림프구에 의한 병인 기전의 규명
◯ 3차년도가 되어서야 공간지표 전사체 분석을 수행할 수 있었고, 이에 병인 기전 규명 단계까지는 이르지 못함.
◯ 병인 기전 연구를 위한 ApoE 유전자 제거 마우스 기반 대동맥류 모델을 수립함.
◯ 대동맥류 조직의 대부분을 차지하는 혈관평활근 세포에서 과발현하는 Neprilysin의 치료 타겟으로서의 가능성과 병인 기전에 미치는 영향을 확인함.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
◯ 대동맥류의 선행 연구는 대부분 선천면역 체계에 국한되어 있으나, 본 연구에서는 적응면역 체계를 담당하는 T 림프구의 면역노화와 이에 따른 아형 분포 및 세포 특성의 변화가 대동맥류의 병인 기전에 미치는 영향을 비교하고자 하였고, 이를 통해 선천면역 체계에 국한되어 있던 질병에 대한 이해의 폭을 넓힐 수 있을 것으로 기대됨.
◯ 대동맥류 조직에 대한 bulk RNA-seq 과정에서 발견된 예상치 못한 물질이 대동맥류의 병인 기전에 핵심적으로 관여하는 것으로 확인됨. 이에 본 연구 결과를 토대로 현재 심부전 환자의 치료에 활발히 활용되며 미국에서는 중증 고혈압의 치료에서도 활발히 투약되고 있는 Entresto 약제의 drug-repositioning을 통한 혁신적 도입을 활용하여 조속한 시기에 현실적으로 적용 가능한 대동맥류의 새로운 치료 방법을 제시하고, 이를 대동맥류의 진료 및 치료를 활발하게 수행하고 있는 본 연구진의 장점을 십분 활용 하여 실제 후속 임상 연구를 통해 증명함으로써, ① 기초∙중개 연구를 통해 질병을 극복하고자 하는 과학기술적 측면과 ② Neprilysin을 타겟으로 하는 치료 전략 및 이에 대한 특허권을 확보하여 경제∙산업적 측면에서 가치를 나타낼 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1) 연구개발의 필요성 ... 4
• (2) 최종 목표 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 11
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 자체점검표 ... 14
• 7. 참고문헌 ... 14
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
• 끝페이지 ... 18