초록 ▼

연구개발 목표
최종목표: 항암신약 개발을 위한 혁신 인공지능 플랫폼을 구축하고 Kinase, GPCR 타겟의 전임상후보물질 도출 및 인공지능 플랫폼 완성도를 검증하고자 함
● 1세부: 항암 신약 인공지능 모델 개발 및 항암 타겟으로서의 GPCR 검증
• 항암 관련 빅데이터 구축 및 표준화
• 인공지능 모델 구축 및 신규 설계 물질의 합성 및 기초 약효 평가
• 인공지능 플랫폼 서비스를 위한 API 구축 및 일반 연구자 신약개발 지원
● 2세부: 딥러닝 활용 인공지능 예측 모델 개발
• 딥

연구개발 목표
최종목표: 항암신약 개발을 위한 혁신 인공지능 플랫폼을 구축하고 Kinase, GPCR 타겟의 전임상후보물질 도출 및 인공지능 플랫폼 완성도를 검증하고자 함
● 1세부: 항암 신약 인공지능 모델 개발 및 항암 타겟으로서의 GPCR 검증
• 항암 관련 빅데이터 구축 및 표준화
• 인공지능 모델 구축 및 신규 설계 물질의 합성 및 기초 약효 평가
• 인공지능 플랫폼 서비스를 위한 API 구축 및 일반 연구자 신약개발 지원
● 2세부: 딥러닝 활용 인공지능 예측 모델 개발
• 딥러닝을 활용한 표현형 기반 항암 스크리닝, Kinase 프로파일링, CYP450 독성 반응 예측, 자동 화합물 디자인 모델 등을 구축
• 딥러닝 기반 후보물질 스크리닝 플랫폼 구성을 통한 신약개발 지원
• 지원과제 협력 하에 빅데이터 수집, 저장, 분석을 위한 데이터 플랫폼 구축
● 3세부: 신약 빅데이터를 활용한 항암신약 개발 혁신 인공지능 모델 기술응용/검증
• 4만종의 제약사 고유데이터 제공을 통해 인공지능 모델의 고도화 제고
• 인공지능 도출된 Kinase 타겟 물질에 대한 약효평가를 통한 인공지능 모델 검증
• 선도물질의 최적화를 통한 전임상 후보물질 도출

연구개발 내용
● 항암 빅데이터 구축 및 업데이트
• 항암신약 개발 인공지능 모델에 활용 가능하도록 빅데이터 표준화 수행
• 유한양행 고유 라이브러리 2만종에 대한 예측 결과 업데이트
• 연구결과로 얻어지는 데이터를 지속적으로 업데이트
✓ 1,000종의 화합물에 대하여 5종의 CYP450 데이터 생성 (5,000건 업데이트)
✓ 1,000종의 화합물에 대하여 GPCR 활성 데이터 생성 (1,000건 업데이트)
● MiLearn^TM: 신약개발을 위한 인공지능 플랫폼 구축
• 표현형 기반 항암 표적 치료제 스크리닝 모델: AiCAD – GI50 < 500nM 5종 도출
• 다중서열정렬 기반 표적-항암제 가상 스크리닝 모델 구축: AiKPro, AiGPro
• 단백질-약물 결합구조 및 활성 예측: DeepPro – Kinase 3종, GPCR 15종 예측
• 리간드 파마코포어 피처 추출 모델: CRX4 – Kinase, GPCR 리간드 likeness 예측
• CYP450 기반 독성 예측 모델 구축: AiP450 – 실험검증으로 예측율 확인
• 신장독성 유무 예측 모델: CNC – in silico 검증을 통해 예측율 확인
• GPCR 리간드 분류 모델(AutoG) 개발 후 검증에 활용(논문 투고 완료)
● 인공지능 모델 검증 및 항암 유효물질 도출
• AiCAD/AiKPro/DeepPro/CRX4 예측:
✓ 유한양행 고유라이브러리를 이용하여 특정 대장암 HCT-116 암세포에 대해 억제능을 보이는 다양한 모핵에서 Hit 화합물 30종 선정 및 최적화를 통해 GI₅₀ < 300nM 인 유효물질 3종 확보
✓ 3종에 대한 유사 구조화합물 44종 재선정으로 최종 2종의 hit 화합물 확보 (YH-AI-4, YH-AI-5)
✓ HCT-116 대장암 세포주에는 우수한 세포 생장 저해능을 보이는 반면에 정상 세포주에서는 선택성 확인
✓ 현재는 항암활성을 갖는 2종 화합물의 기전 연구가 진행 중이고 NCI-60 cancer cell panel에서 암세포주 6종에 대해 우수한 항암 활성을 확보하였음.
• AiGPro/CRX4 예측: GPCR A에 agonism을 가지는 물질 2종 도출
• AiP450 예측: 66종의 화합물에 대한 CYP inhibition 측정으로 예측률 높음 확인
• DeepPro 예측: Kinase 3종, GPCR 15종에 대한 예측 진행
✓ Kinase B 예측: IC₅₀ < 3μM 1종 도출 – in vivo 효능 검증 위해 대량생산 중
✓ Kinase C 예측: IC₅₀ < 1μM 3종 도출 – 이들 중 1종의 화합물에 대한 최적화 수행하여 확보된 선도물질 1종 도출 (국내특허출원 1건, PCT출원 1건)
✓ 항암표적 가능 GPCR 15종 선정, 예측 수행: 화합물 1,000종 구매 후 GPCR profiling 통해 IC₅₀ < 10μM 3종 도출, GPCR 표적 2종 확보 (특허출원 중)
● Auto Chemical Assembler (ACA) 기반 특허성 확보된 항암물질 2종 도출
• 알려진 약물 구조 기반 약물설계 모델 (ACA) 구축
• Target A에 대한 신규 약물 설계를 통해 대장암 세포주 SW620에서 GI₅₀ < 100nM 이며 특허성이 확보된 항암물질 2종 도출
• 1종의 화합물 (7178)에 대한 다양한 암세포 효능 및 in vivo PK, Toxicity 검증
✓ 유방암 세포주 3종 (MDAMB-231, MCF-7, T-47D)에서 항암 효능 확인
✓ 위암 세포주 4종 (Miapaca-c, Panc-1, BxPC-3, HPAC)에서 항암 효능 확인
✓ in vivo PK (IV, PO) 결과 체내에서 흡수되지 못하고 대사되는 것으로 예상되며 향 후 최적화를 통해 물성 개선 예정
• Kinase profiling 결과 표적을 찾지 못했으며 RNAseq 분석을 통해 3~5종의 표적단백질 후보군을 확보하여 작용기전 규명 실험 진행 중
● 인공지능 기반 신약개발 서비스 시스템 구축 및 연구 지원
• 확보된 빅데이터의 활용을 위한 API 설계
• 연구자 맞춤형 Workflow 구성 가능하도록 구축
• 운영과제 홈페이지를 통해 개발 모델 중 총 5가지 서비스 시작 (‘21. 12)

활용계획 및 기대효과
[활용계획]
● 지속적에 데이터 업데이트를 통해 신규 인공지능 모델 구축을 위한 데이터 제공
● 도출한 유효물질 및 선도물질들의 최적화 수행 예정이며 최종적으로 후보물질 발굴하여 실제 약물개발로 이어갈 예정
● 확보한 GPCR 표적 2종에 대한 약물개발 과정을 수행하여 선도물질 도출을 통해 표적으로서의 가능성을 검증하고 GPCR 기전조절 항암제 개발 진행 예정
● 인공지능 모듈을 통해 다양한 암세포주에서 항암 활성을 가진 2종 화합물에 대한 후속 연구를 통해 인공지능 활용 신약개발 성공 모델 제시 예정
• HCT-116 대장암 세포주를 포함해 다양한 6종 cell line (Leukemia, MSCLC, Colon, Melanoma, Ovarian, Breast)에 대한 transcriptom 등을 확보하고 표적 단백질에 대한 예측능을 높여 표적 규명 진행
• 표적 단백질이 규명되면 확보한 선도 물질 2종 및 다양한 합성 유도체 등을 확보하여 in vitro ADME, in vivo PK, in vivo efficacy 등을 확보한 우수 항암 후보 물질을 도출 예정
[기대효과]
● 인공지능 기술 적용에 필요한 빅데이터 구축 및 데이터 활용을 위한 표준화 기준 제시
● 인공지능 기술 기반 신약개발 플랫폼 구축을 통해 약물개발 소요시간 단축 및 투자비용을 절감할 수 있는 새로운 신약개발 전략 제시 가능
● 유효성 높은 제약사의 in-house 라이브러리를 인공지능 기술에 접목한 실용적 빅데이터-인공지능 플랫폼 구축 방안 제시
● 항암신약 개발 플랫폼 활용을 통해 암세호 성작 억제 화합물을 쉽게 찾을 수 있는 기반 기술로 자리 잡을 수 있을 것으로 기대

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요 약 문 ... 2
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발 목표 및 평가항목별 성과 ... 6
• 1-1. 연구개발 목표 ... 6
• 1-2 평가항목별 성과 ... 6
• 1-3. 목표 미달 시 원인 분석 ... 8
• 1-4 연구개발 목표 및 주요내용 변경사항 ... 8
• 1-5. 선정/단계/연차점검의견 ... 9
• 2. 추진내용 및 연구개발결과 ... 10
• 2-1. 추진내용 및 연구개발결과 ... 10
• 2-2. 추진 일정 실적 ... 61
• 2-3. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여정도 ... 64
• 2-4. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 65
• 2-5. 계획하지 않은 성과 및 관련 분야 기여사항 ... 66
• 3. 연구 개발 결과의 활용 방안 ... 67
• 4. 당초 연구계획 대비 주요 변경사항 ... 68
• 끝페이지 ... 69