초록 ▼

○ 지난 10년간 논문과 특허등을 포함한 화학연구원의 결핵 치료제 선도 후보 물질의 활성을 선도물질 최적화를 위하여 그동안 미국 NIAID/NIH, 인도의 THSTI, 연세대생화학실험실에서 얻을 결과들을 얻음. 이러한 결과를 바탕으로 국제결핵연구소(ITRC)에서 결핵균 표준균주(H37Rv)에 대한 최소억제농도 (MIC)를 얻음

○ 화합물 399개 (이중 300여개는 연구 기간중 합성, 1주관)의 활성 시험의 결과로 부터 0.5 μg/mL 이하 농도에서 활성보이는 화합물이 30종 이상을 확보 하였고 각골격별 장단점의 데이

○ 지난 10년간 논문과 특허등을 포함한 화학연구원의 결핵 치료제 선도 후보 물질의 활성을 선도물질 최적화를 위하여 그동안 미국 NIAID/NIH, 인도의 THSTI, 연세대생화학실험실에서 얻을 결과들을 얻음. 이러한 결과를 바탕으로 국제결핵연구소(ITRC)에서 결핵균 표준균주(H37Rv)에 대한 최소억제농도 (MIC)를 얻음

○ 화합물 399개 (이중 300여개는 연구 기간중 합성, 1주관)의 활성 시험의 결과로 부터 0.5 μg/mL 이하 농도에서 활성보이는 화합물이 30종 이상을 확보 하였고 각골격별 장단점의 데이터를 수집함

○ Pyrimidine 계열 화합물 유도체중 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체는 세포벽의 Rv3806효소를 저해하는 것으로 예측 되고 테트라하이드로이소퀴놀린의 aromatic에 치환체에 따라 활성이 > 4 ~ 0.25um/ml까지 다양함

○ 골격 II는 0.5 ~ 0.25um/ml 범위에서 시험한 10가지 다제 내성균(MDR) 에 모두 효과를 보여줌
- 골격 II는 MDR에 우수힌 효과를 보여 주고 있고 이 회힙물의 단점은 tris-(1,10-Phenanthroline) iron (II)의 결핵균에 대한 활성이 최근에 보고된(Tuberculosis, 2021, 128, 102087) 논문처럼 금속 염을 합성하여 활성을 확인함

○ 골격 III는 활성, PK 및 결핵균 감염 마우스모델에서도 우수한 활성을 보여서 국내 결핵치료제 생산 기업과 공동 연구를 진행중이고 전적으로 향후 연구를 기업에서 주도적으로 예정임
- DA176096은 0.031uM에 활성을 보이고 0.031uM에 MIC 를 갖으며 PK나 마우스 감염 모델에서 전임상 후보 물질로 개발 가능함

○ 현과제 진행중 DA176096을 포함하여 비임상 선도 화합물 6종을 도출

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

○ In order to optimize the activity of leading candidates for tuberculosis treatment of the KRICT for the past 10 years, including papers and patents, the results obtained from NIAID/NIH in the United States, THSTI in India, and Yonsei University Biochemistry Laboratory. Based on these results, the

○ In order to optimize the activity of leading candidates for tuberculosis treatment of the KRICT for the past 10 years, including papers and patents, the results obtained from NIAID/NIH in the United States, THSTI in India, and Yonsei University Biochemistry Laboratory. Based on these results, the minimum inhibitory concentration (MIC) for the Mycobacterium tuberculosis standard strain (H37Rv) was obtained from the International Tuberculosis Research Center (ITRC).

○ From the result of the activity test of 399 compounds (300 of which were synthesized during the study period, 1 subject), more than 30 compounds showing activity at concentrations of 0.5 μg/mL or less were secured, and data of advantages and disadvantages of each skeleton were collected.

○ Among the derivatives of pyrimidine-based compounds, the tetrahydroisoquinoline derivative is predicted to inhibit the Rv3806 enzyme of the cell wall, and the activity varies from >4 to 0.25um/ml depending on the substitution in the aromatic of tetrahydroisoquinoline.

○ Skeleton II showed effects on all 10 multidrug-resistant bacteria (MDR) tested in the range of 0.5 ~ 0.25um/ml
- Skeleton II shows an excellent effect on MDR, and the disadvantage of this association is tris-(1,10-Phenanthroline) iron(II), and its activity was confirmed by synthesizing a metal salt as in a recently reported paper(Tuberculosis, 2021, 128, 102087).

○ Skeleton III showed excellent activity in the active, PK and Mycobacterium tuberculosis infection mouse model, so it is conducting joint research with a domestic tuberculosis drug production company, and the company is planning to lead the future research entirely.
- DA176096 has activity at 0.031uM and MIC at 0.031uM, and can be developed as a preclinical candidate in PK or mouse infection models.

6 non-clinical lead compounds including DA176096 were derived

(source : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 참여연구원 현황표 ... 9
• 목차 ... 10
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 11
• 1) 연구 개발의 필요성 ... 11
• 2) 연구 개발의 중요성 ... 12
• 3) 본 과제 참여 기관의 연구 현황 ... 17
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 20
• 1) 선행 연구 내용 및 결과 ... 20
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 54
• 1) 연구수행 결과 ... 54
• 2) 목표 달성 수준 ... 56
• 5. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 57
• 6. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 58
• 7. 참고문헌 ... 59
• 끝페이지 ... 60