초록 ▼

□ 연구개요
난소암은 부인암 중 가장 사망률이 높은 암종으로, 난소암 치료에 있어서 임상적 필요성이 가장 대두되는 부분은 항암제 저항성 난소암에 대한 제어임. 일차적 표준 치료는 외과적 제거 수술과 항암화학요법을 시행하는 것이나, 난소암 특성상 높은 비율로 재발하여 결국 항암제 내성 난소암의 출연은 대체 가능한 표적치료제가 현재 전무한 난소암 환자에게 높은 사망률을 이르게 하는 주요 원인이 됨. 본 연구에서 주목한 천연물의약품은 화합물 신약 개발보다 비교적 많은 장점으로 인해 관련 시장이 크게 성장하는 추세임. 천연물의약품의

□ 연구개요
난소암은 부인암 중 가장 사망률이 높은 암종으로, 난소암 치료에 있어서 임상적 필요성이 가장 대두되는 부분은 항암제 저항성 난소암에 대한 제어임. 일차적 표준 치료는 외과적 제거 수술과 항암화학요법을 시행하는 것이나, 난소암 특성상 높은 비율로 재발하여 결국 항암제 내성 난소암의 출연은 대체 가능한 표적치료제가 현재 전무한 난소암 환자에게 높은 사망률을 이르게 하는 주요 원인이 됨. 본 연구에서 주목한 천연물의약품은 화합물 신약 개발보다 비교적 많은 장점으로 인해 관련 시장이 크게 성장하는 추세임. 천연물의약품의 높은 장점을 살린 신규 천연물의약품의 개발은 지속적인 연구역량 강화가 필요한 시점임.

□ 연구 목표대비 연구결과
● 천연물 유래 로테논 (rotenone) 계열의 물질의 항암제 paclitaxel 저항성 난소암에 대한 감수성을 높이는 기전을 관련된 세포 신호전달 및 유전자 발현 조절 메커니즘 등에 관련하여 확인하고자 하는 목표로 본 연구를 진행함. 추가적으로 이를 위한 신규적인 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주를 1종 이상 구축하고 항암제 저항성의 resensitization 효과와 세포 내 작용기전을 파악하는 것 역시 연구의 목표였음.
● 해당 연구 목표에 대하여 본 연구팀은 신규적인 파클리탁셀 저항성 세포주를 1종 완성하였으며, 이를 토대로 파클리탁셀에 의한 저항성 메커니즘을 파악하는데 활용함.
● 본 연구팀의 연구성과는 EGFR 표적 저해제가 작용하는 mode of action과는 차별되는 로테논 계열 물질들의 천연물 항암제로서의 가능성을 최초로 제시함. Deguelin은 EGFR 신호전달경로를 타깃으로 파클리탁셀 저항성을 억제하는 것을 밝혀냄. 흥미롭게도 rotenone family의 하나인 7a-hydroxydeguelin (tephrosin)은 FGFR 신호전달기전을 억제하여 파클리탁셀 저항성을 억제할 수 있는 것으로 확인함.
● 본 연구팀은 추가적으로 2세대 EGFR 저해제인 dacomitinib이 deguelin과 같이 난소암 항암제 저항성을 조절하는 것을 증명함.
● 본 연구팀은 전임상 연구모델을 통해 세포실험에 사용된 SKOV3-TR에서는 난소암 동물모델이 만들어지지 않았으나, 신규적으로 제작된 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주인 SKOV3ip1-TR을 이용하여 난소암 정위이식 모델이 만들어지는 것을 확인하였으며 파클리탁셀에 높은 저항성을 나타내는 것을 확인함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
● 본 연구는 실질적으로 난소암의 임상학적으로 필요성이 높은 파클리탁셀 저항성을 극복할 수 있는 구체적인 치료 옵션을 제공함. 즉, 본 연구의 결과는 항암제 저항성 난소암에 적용가능한 차세대 항암제의 개발임.
● 본 연구를 통해 확보된 신규적인 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주를 기반으로 3종의 물질에 대한 항암제 저항성 기전을 밝히는데 유용하게 사용함. 또한, 이러한 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주가 in vivo 정위이식 마우스 모델에서 구축이 가능한 것으로 확인하였기에, 이후 추가적인 연구를 통해 개발될 다양한 난소암 항암제의 안정성과 약효 평가에 적용하고자 함.
● 본 연구를 토대로 파클리탁셀 저항성을 극복할 수 있는 3종의 물질은 추가적인 중개연구를 통해 향후 신규 항암제로 개발되어 난소암 환자에게 실질적으로 적용이 가능할 수 있을 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1) 연구개발의 목적 ... 4
• (2) 연구개발의 필요성 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• (1) 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주 제작 및 확보 ... 4
• (2) 로테논 계열 화합물인 deguelin에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 파클리탁셀 저항성에 미치는 영향 분석 ... 5
• (3) 난소암 특이적 미세환경을 고려한 저산소 유사조건과 3D spheroid 조건에서 로테논 계열 화합물인 deguelin에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 파클리탁셀 저항성에 미치는 영향 분석 ... 5
• (4) Deguelin 처리에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 신호 기전 분석 ... 5
• (5) 파클리탁셀 감수성 난소암 세포주 (SKOV3, SKOV3ip1)과 저항성 세포주 (SKOV3-TR, SKOV3ip1-TR)에서 특이적으로 활성화 또는 발현이 조절되어 있는 전장유전자발현분석 ... 6
• (6) Phospho-RTK anibody array를 이용한 deguelin에 의한 세포내 receptor tyrosine kinase 분석 ... 6
• (7) RTN과 파클리탁셀 병용처리에 의한 파클리탁셀 저항성 난소암 세포사멸 기전 분석 ... 6
• (8) 로테논 계열 화합물 tephrosin 처리에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 파클리탁셀 저항성에 미치는 영향 분석 ... 7
• (9) 로테논 계열 화합물 tephrosin 처리에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 신호 기전 규명 ... 7
• (10) 파클리탁셀과 로테논 계열 화합물인 tephrosin의 병용 처리에 의한 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주의 세포사멸 기전 분석 ... 7
• (11) 로테논 계열 화합물 tephrosin 처리에 의한 다른 파클리탁셀 저항성 세포주의 파클리탁셀 저항성에 미치는 영향 분석 ... 8
• (12) 다코미티닙에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 항암제 저항성에 미치는 영향 분석 ... 8
• (13) pan-EGFR 억제제 다코미티닙 처리에 의한 파클리탁셀 저항성 세포주의 신호기전 분석 ... 9
• (14) 파클리탁셀 저항성 난소암 세포주별 다코미티닙의 항암 효능 확인 ... 10
• (15) 파클리탁셀 저항성 난소암 세포 SKOV3ip-TR을 이용한 마우스 정위이식 난소암 모델 확립 ... 10
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 11
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 11
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 11
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 자체점검표 ... 14
• 7. 참고문헌 ... 14
• 끝페이지 ... 28