초록 ▼

◻ 연구개요
1. 알츠하이머병 치료제 개발을 위한 HIP2를 새로운 타겟으로 저해제 개발
HIP2(E2-25K) 단백질은 헌팅틴 단백질의 조절체이자 E2 enzyme 중 하나임. 알츠하이머의 대표적인 증상은 뇌에 독성을 띠는 아밀로이드 베타가 쌓이고, 신경 세포가 사멸하여 기억을 잃어가는 것임. HIP2 유전자의 발현에 의해 Ubiquitin 결합체의 축적이 유도되고, 이 결과 proteasome의 활성이 저해되어 신경독성을 일으키는 아밀로이드 베타 단백질이 응집 및 축적되면서 신경 세포 사멸에 중요한 역할을 한다고 알려

◻ 연구개요
1. 알츠하이머병 치료제 개발을 위한 HIP2를 새로운 타겟으로 저해제 개발
HIP2(E2-25K) 단백질은 헌팅틴 단백질의 조절체이자 E2 enzyme 중 하나임. 알츠하이머의 대표적인 증상은 뇌에 독성을 띠는 아밀로이드 베타가 쌓이고, 신경 세포가 사멸하여 기억을 잃어가는 것임. HIP2 유전자의 발현에 의해 Ubiquitin 결합체의 축적이 유도되고, 이 결과 proteasome의 활성이 저해되어 신경독성을 일으키는 아밀로이드 베타 단백질이 응집 및 축적되면서 신경 세포 사멸에 중요한 역할을 한다고 알려짐. 따라서 새로운 알츠하이머 치료 타겟인 HIP2를 저해하는 약물 발굴을 통해 치매 치료제로서의 가능성을 제시하고자함.
2. E2 enzyme-focused DNA encoded library 합성을 통한 다량의 화합물 확보 및 빠른 유효 물질 도출
새로운 약물의 발굴 및 신약 개발을 위해서는 단기간에 다량의 물질, 특히 Quality lead(선도물질) 을 확보 여부가 중요함. 이를 위해 DNA-encoded library를 통해 타겟 단백질과의 결합을 통한 유효물질을 도출 하고자함. 따라서 아직 저해제에 대해 연구가 이루어지지 않은 HIP2를 타겟으로 약물 개발을 위하여 E2 enzyme에 최적화 된 DEL을 합성하여 다량의 화합물을 확보하고 이를 이용하여 HIP2를 저해할 수 있는 유효 물질을 빠르게 도출하고자 하였음

◻ 연구 목표대비 연구결과
1. 아직 저해제가 개발 되지 않은 E2-25K 단백질에 대하여 또 다른 E2 단백질 (Ubc13)의 저해제인 Bay 11-7085 물질이 결합함을 ITC를 통하여 밝힘
2. β-sulfonyl-α,β-unsaturated carbonyl compound 를 기본 골격으로하는 새로운 DNA상 유기반응법 개발
-DNA상에서 Sulfonylation을 진행, β-sulfonyl-α,β-unsaturated carbonyl compound 합성 진행
- 수용액 상에서 β-sulfonyl-α,β-unsaturated carbonyl compound 합성 조건 최적화
- DNA 상 vinyl sulfone 화합물 합성을 위하여 DNA-conjugated sulfinate, DNA-conjugated alkyne 합성
- DNA-conjugated sulfinate에 다양한 alkyne 화합물 합성을 통한 DNA-encoded library 활용 가능성 검토
- DNA-conjugated alkyne에 다양한 sulfinate 화합물 합성을 통한 DNA-encoded library 활용 가능성 검토
- 새로운 DNA상 유기반응법 개발을 통한 DNA-encoded library의 화학적 다양성 확대 가능

◻ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
1. 신약 개발을 위해 활용되는 DNA-encoded library 기술을 이용하여 Drug-like한 소분자 라이브러리를 확보 - 신약 개발 초기 단계에서 가장 많이 소요되는 물질 합성 및 biochemical assay 기간을 단축함으로서 빠른 신약후보 물질 확보 가능
2. 타겟에 최적화된 DNA-encoded library 합성을 통해 타겟 맞춤형 신약 개발로 물질의 효율성 및 경제성을 확보하며, 이를 이용한 새로운 Hit 도출의 사례를 제시할 수 있음
3. Hit 도출 및 구축 과정을 통하여 추후 알츠하이머 치료제 개발을 위한 HIP2 단백질 저해제의 선도 물질 최적화에 활용 가능
4. 알츠하이머 치료를 위한 새로운 HIP2 타겟에 대한 저해제 발굴을 통하여 난치성 질환인 치매 치료제 개발의 기반을 제공할 수 있을 것으로 기대됨.
5. DNA-encoded library 기술 구축을 통하여 다른 질병 타겟에 대한 DNA-encoded library 기술 서비스 및 활용 가능

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1) 연구의 목표 및 내용 ... 4
• (2) 연차별 주요 추진 일정 및 계획 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• (1) E2 Enzyme inhibitor 물질과 HIP2의 결합 확인 ... 5
• (2) DELopen 라이브러리를 활용한 화합물과 HIP2의 결합 확인 ... 6
• (3) DEL 기술을 활용한 다른 타겟 단백질의 유효물질 도출 ... 7
• (4) DEL 합성을 위한 새로운 DNA 호환 유기반응의 개발 ... 8
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 12
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 12
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 자체점검표 ... 14
• 끝페이지 ... 16