초록 ▼

□ 연구개요
● 황반변성(AMD, age-related macular degeneration) 이란 망막의 중심부인 황반이 손상되어 실명에 이르는 질병으로서, 나이가 들수록 초기에는 리포푸신/드루젠이라는 노폐물이 망막 밑에 축적되기 시작하고 후기로 진행되면서 황반중심부를 침범하는 위축성 병변과 맥락막신생혈관에 의한 손상이 발생함.
● 본 연구자는 노화에 의해 세포내 축적된 광독성 인자인 lipofuscin을 제거하는 것이 dry-AMD의 근본적인 치료법이 될 것으로 생각하였으며 이를 위한 전략으로 autophagy(자가포

□ 연구개요
● 황반변성(AMD, age-related macular degeneration) 이란 망막의 중심부인 황반이 손상되어 실명에 이르는 질병으로서, 나이가 들수록 초기에는 리포푸신/드루젠이라는 노폐물이 망막 밑에 축적되기 시작하고 후기로 진행되면서 황반중심부를 침범하는 위축성 병변과 맥락막신생혈관에 의한 손상이 발생함.
● 본 연구자는 노화에 의해 세포내 축적된 광독성 인자인 lipofuscin을 제거하는 것이 dry-AMD의 근본적인 치료법이 될 것으로 생각하였으며 이를 위한 전략으로 autophagy(자가포식)를 착안함.
● 따라서 본 연구를 통하여 인간망막세포에서 autophagy 활성화에 의하여 불용성 노폐물인 리포푸신/드루젠 제거 기능을 가진 건성황반변성(dry-AMD) 치료제 개발하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
● 망막색소상피세포 A2E 제거 유효 물질 도출: in-house/FDA-approved 화합물 library
● Autophagy 활성화 효능 및 기전 연구: non-mTOR 기전을 통하여 autophagic flux를 증가시킴을 확인.
● 약물 작용기전 확인 및 검증 (Target ID/VD): autophagy 활성화 화합물의 표적 분자 규명 연구를 위하여 Protein array는 활용하여 직접 결합 단백질을 확인함.
● In vitro 효능 평가: 유효 물질에 의한 autophagy 활성화 결과로 A2E가 제거 되고 이에 따라 청색광에 의한 광독성의 경감 효과를 확인함.
● Autophagy 활성화 화합물의 in vivo 청색광 유도 dry-AMD 모델 효능 평가: BL 노출에 의한 망막 손상 억제 효능 확인 (ONL 및 IS/OS의 두께 회복).
● 청색광 long-term 손상 model에서 dry-AMD 유발 후보 유전자 규명: 모델 단계별 (초기, 중기, 후기), 특정 단계에서 폭발적 변화 유전자 등 입체적 분석을 통하여 청색광에 의한 dry-AMD 발병 상태를 in vitro 에서 구현하고, 이를 이용하여 원인 유전자를 규명
● 잠복유전자(latent gene) model에서 dry-AMD 유발 후보 유전자 규명: Human primary retinal pigment epithelial cell에서 이들 경로의 단독 또는 복합 활성화에 의한 latent gene을 RNA-seq 방법으로 196종의 latent gene을 규명 함.
● Clinical data와 비교를 통한 autophagy 손상 원인 유전자 발굴: dry-AMD 관련 임상 big data를 확보 및 분석하여 dry-AMD 발병 정도, type 별 transcriptome 상의 유의 미한 변화를 보이는 후보 유전자 군을 도출함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
● dry-AMD 치료를 위한 새로운 개념 정립 (Proof-of-Concept): 본 과제 수행을 통하여 autophagy 활성화 저분자 화합물을 이용한 치료제 개발 가능성을 제시함.
● 신규 표적 분자 및 바이오마커 발굴: dry-AMD 진단/치료 목적의 신규 표적분자, 동반진단 및 맞춤형 바이오 마커로 특허 출원 예정
● 청색광의 중요성 규명 (사회적 파급력): 청색광에 의한 autophagy 파괴, dry-AMD 진행 이라는 질병 발생 원리의 새로운 과학적 규명. 스마트 기기의 사용에 있어 사회적 경각심 확인
● 기술이전 완료 (선급금 총액 1억원, 마일스톤 10억원): 본 과제 수행을 통해 도출된 화합물을 민간기업에 기술이전 함.
● dry-AMD 치료 선도물질 도출을 위한 국가신약개발과제 (KDDF) 진입: 민간 기업과 공동으로 dry-AMD 선도물질 도출 KDDF 과제를 수주하고 진행 중임 (2년 8억원)
● 실용화 과제 수주 완료: 본 과제 결과물의 실용화 (숭실대학교 산학협력단과 협력)를 위하여 교육부 BRIDGE+ 지원사업을 수주함.
● 확립된 model의 외부 제공: 청색광 유도 모델에 대한 문의가 지속적으로 있어 왔으며 위탁연구 또는 무상으로 기술 제공 중에 있음. (성균관대 약학대학, 경희대 약학대학, LG생활건강, 오토파지사이언스(주), 화인비에스(주), 바스테라(주) 등)

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 질환 개요 ... 4
• 2) 기존 치료법의 문제점 및 연구의 필요성 ... 4
• 3) dry-AMD에서 청색광과 리포푸신의 중요성 ... 4
• 4) 연구가설 ... 4
• 5) 최종 연구 목표 ... 5
• 6) 연구전략 ... 5
• 7) 연구범위 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 연구 접근 방법 ... 5
• 2) 연구수행 내용 ... 6
• 3) 연구수행 방법 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 9
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 9
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성 ... 16
• 1) dry AMD 치료를 위한 새로운 개념 정립 (Proof-of-Concept) ... 16
• 2) 신규 표적 분자, 바이오마커 발굴 ... 16
• 3) 청색광의 중요성 규명 (사회적 파급력) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 1) 기술이전 계획 달성 (선급금 총액 1억원, 마일스톤 10억원) ... 17
• 2) 후속과제 진입 계획 달성: dry-AMD 치료 선도물질 도출을 위한 국가신약개발과제 (KDDF) 진입 ... 17
• 3) 과제 실용화 계획 달성 (교육부 실용화 과제 수주) ... 17
• 4) 확립된 in vitro 및 in vivo model의 외부 제공 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 18
• 7. 참고문헌 ... 19
• 끝페이지 ... 39