과학자들이 엔도솜(endosome) 내부의 산-알칼리 불균형이 알츠하이머병의 한 원인일지도 모른다는 새로운 증거를 실험실에서 키운 쥐의 성상세포라고 불리는 뇌 세포에서 발견했다. 엔도솜은 세포 안에서 영양과 화학 물질을 수송하는 셔틀이다.

성상세포는 신경 세포들 사이의 공간으로부터 이른바 아밀로이드 베타(amyloid beta) 단백질을 청소하지만, 수세기 동안의 증거에 따르면, 그 청소 작업이 잘못 되면, 아밀로이드 단백질이 신경 세포 주변에 쌓여서, 기억을 파괴하는 알츠하이머병의 특징인 신경 세포 쇠퇴와 특징적인 아밀로이드 플라크로 이어진다.

새 연구에서 과학자들이 흔한 알츠하이머 유전자 변이를 갖도록 조작된 pH가 불균형한 쥐 세포에 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC) 억제제라고 불리는 약물들을 주었다. 그 실험은 pH 문제를 성공적으로 역전시키고 아밀로이드 베타 청소 능력을 향상시켰다.

HDAC 억제제는 특정한 종류의 혈액암 환자에서 사용을 위해 미국 식품의약국의 승인을 받았지만, 알츠하이머병 환자에서는 승인을 받지 못했다. 뇌질환을 위한 약물을 직접 사용하는데 중요한 도전과제는 혈액-뇌-관문인데, 대부분의 HDAC 억제제들은 이 관문을 통과할 수 없다.

알츠하이머병으로 진단받은 때는 이미 대부분의 신경학적 손상이 일어나서, 그 병의 진행을 역전시키기에는 너무 늦다. 따라서, 알츠하이머 병의 초기 병적 증상이나 표지에 초점을 맞출 필요가 있다. 엔도솜의 생물학과 화학은 인지력 감퇴가 일어나기 훨씬 전에 중요한 요인이다.

약 20년 전에, 세포 안에서 수화물을 실어 나르는 둥근 공간인 엔도솜이, 알츠하이머병을 발달시키게 되는 사람들의 뇌 세포 안에서 더 크고 훨씬 더 많다는 것이 밝혀졌다.

이곳저곳으로 수화물을 실어 나르기 위해서, 엔도솜은 샤프롱(chaperones)을 이용한다. 샤프롱은 특정한 화물에 결합해서 그것들을 그 세포의 표면 안팎으로 데려가는 단백질이다. 이 결합이 일어나는지, 또 얼마나 잘 결합하는지는 엔도솜 안의 적절한 pH 수준에 달려있다. 산과 염기의 정교한 균형이 엔도솜을 표면에 뜨게 하고 세포 안으로 다시 미끄러져 들어오게 한다.

양성자라고 알려진, 전하를 띠는 수소 원자를 엔도솜의 안팎으로 실어나르는 단백질들은 엔도솜 막에 끼어있다. 엔도솜 안의 양성자의 양이 그 pH를 결정한다.

엔도솜 안의 유체가 너무 산성이 높으면, 그 수화물은 세포 안에 깊이 엔도솜 내부에 갇히게 된다. 엔도솜 내용물이 더 알칼리화 되면, 수화물은 오랫동안 세포의 표면에서 떠돌게 된다.

그 연구자들은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 가장 흔하게 하향-조절되는 유전자들 100가지 중에 10가지가 세포 안에서 양성자의 흐름과 연관된다는 것을 알아냈다.

또 그들은 NHE6라고 알려진, 엔도솜 안의 양성자 셔틀의 유전자 발현이 알츠하이머병 환자의 뇌에서 약 50퍼센트 더 낮다는 것을 발견했다.

그들은 알츠하이머병 유전자 변이를 포함하는 쥐 세포계가 그 유전자 변이를 가지지 않는 세포계(평균 pH 6.21)보다 더 산성인(평균 5.37) 엔도솜을 가진다는 것을 알아냈다.

제대로 기능하는 NHE6가 없으면, 엔도솜은 너무 산성이 되어서 성상세포 안에 떠돌게 되어서, 아밀로이드 베타 단백질을 청소하는 역할을 하지 못한다.

산발성 알츠하이머 병을 발달시키는 사람들에서 NHE6에서의 변화는 오랜 시간에 걸쳐서 일어나는 반면에, NHE6에 변이를 유전적으로 물려받은 사람들은 영아기에 크리스티얀센 증(Christianson syndrome)을 발달시키고 빠른 뇌 쇠퇴를 겪는다.

그 연구자들은 알츠하이머병과 흔히 연관되는 APOE4라고 불리는 인간 유전자 변이를 갖도록 유전자 조작된 쥐 성상세포의 표면에서 LRP1이 절반정도로 적다는 것도 알아냈다. LRP1은 성상세포의 밖에서 아밀로이드 베타 단백질을 찾아서 엔도솜으로 전달하는 단백질이다.

알츠하이머병과 아밀로이드 단백질 사이의 정확한 관계를 확인하고 설명하기 위해서 더 많은 연구가 필요하다.