우리 몸의 세포 수는 30조 개 정도다. 밤하늘의 별 보다도 많다. 이 ‘헤아릴 수없이 많은’ 세포들은 철저한 분업화를 통해 일한다. 가령, 근육세포는 근육만 만들고 간세포는 간만 만든다. 철저한 분업화 중에도 세포는 저마다의 ‘개성’이 있다. 그런데 세포의 개성은 질환 치료에 있어서는 독이다. 제각각인 세포의 개성을 반영한 약물 및 치료법을 찾기 힘들기 때문이다.

우리 몸속 세포는 약물, 삼투압 변화 등 다양한 외부 자극에 반응하는 신호 전달 체계(signaling pathway)가 있다. 신호 전달 체계는 세포가 외부 환경과 상호작용하며 생존하는 데 핵심적인 역할을 한다. 세포의 신호 전달 체계는 노벨생리의학상의 단골 주제일 정도로 중요하다. 일례로 2019년 노벨생리의학상은 세포가 산소 공급 환경에 따라 어떻게 반응하는지를 즉, 산소에 대한 세포의 신호 전달 체계를 분자 수준에서 규명한 연구자들에게 수여됐다. 노벨상으로 이어질 정도로 수십 년에 걸친 연구가 필요할 만큼 규명이 어렵다.
신호 전달 체계는 세포 간 이질성에도 영향을 미친다. 세포 간 이질성은 똑같은 유전자를 가진 세포들이 동일 외부 자극에 다르게 반응하는 정도를 뜻한다. 하지만 복잡한 신호 전달 체계의 전 과정을 직접 관측하는 일이 현재 기술로는 어렵기 때문에 지금까지는 신호 전달 체계와 세포 간 이질성의 명확한 연결고리를 알지 못했다.
세포 간 이질성은 질병 치료에 있어 더욱 중요한 고려 요소다. 가령, 항암제를 투여했을 때 세포 간 이질성으로 인해 일부 암세포만 사멸되고, 일부는 살아남는다면 완치가 되지 않는다. 세포 간 이질성의 근본적인 원인을 찾고, 이질성을 최소화할 수 있는 전략을 도출해야 치료 효과를 높인 신약 설계가 가능해진다.

김재경 기초과학연구원(IBS) 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI(그룹장) 연구팀은 미스터리였던 세포 간 이질성 발생 원인을 찾아낸 연구 결과를 2022년 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’에 발표했다. 연구진은 기존 생물학 실험과 달리 수학을 도구로 활용했다. 세포 내 신호 전달 체계를 묘사한 수리 모델을 만들고, 이를 분석해 이질성의 원인을 찾아내는 시도였다.
연구 결과 신호 전달 체계에는 일종의 ‘과속 방지턱’처럼 신호 전달 속도를 제한하는 단계가 있는데, 이 속도 제한 단계의 수와 세포 간 이질성의 크기가 비례한다는 결론을 얻었다. 과속 방지턱이 많은 도로에서 차량의 이동 속도가 늦어지는 것과 같은 이치다. 하지만 당시 연구에서는 신호 전달 체계의 중간 과정이 한 개의 경로로만 진행된다고 가정했기 때문에 한계가 있었다.

지난 12월 26일 연구진은 마침내 베일에 싸였던 중간 단계까지 알아내고, 이를 바탕으로 세포 간 이질성을 최소화할 수 있는 전략도 도출했다. 연구진은 기계 학습 방법론인 ‘Density-PINNs’를 개발해 신호 전달 체계와 세포 간 이질성의 연결고리를 찾았다.
세포가 외부 자극에 노출되면 신호 전달 체계를 거쳐 반응 단백질이 생성된다. 시간에 따라 축적된 반응 단백질의 양을 이용하면 신호 전달 소요 시간의 분포를 추론할 수 있다. 이 분포는 신호 전달 체계가 몇 개의 경로로 구성됐는지를 알려준다. 즉, Density-PINNs를 이용하면 쉽게 관측할 수 있는 반응 단백질의 시계열 데이터로부터 직접 관찰하기 어려운 신호 전달 체계에 대한 정보를 추정할 수 있다는 의미다.
이어 연구진은 실제 대장균의 항생제에 대한 반응 실험 데이터에 Density-PINNs를 적용하여 세포 간 이질성의 원인도 찾았다. 신호 전달 체계가 단일 경로로 이뤄진 때(직렬)에 비해 여러 경로로 이뤄졌을 때(병렬)가 세포 간 이질성이 적다는 것을 알아냈다. 연구진은 신호 전달 체계가 병렬 구조일 경우 극단적인 신호가 서로 상쇄되며 세포 간 이질성이 적어지는 것으로 추정했다. 연구결과는 국제학술지 ‘셀(Cell)’의 자매지인 ‘패턴스(Patterns)’에 실렸다.
연구를 이끈 김재경 CI는 “복잡한 세포 신호 전달 체계의 전 과정을 파악하려면 수십 년의 연구가 필요하지만, 우리 연구진이 제시한 방법론은 수 시간 내에 치료에 필요한 핵심 정보만 알아내 치료에 활용할 수 있다”며 “신호 전달 체계가 병렬 구조를 보이도록 약물이나 화학 요법 치료 전략을 세우면 치료 효과를 높일 수 있다는 의미”라고 설명했다.