1997년 독일의 최대 생명공학연구소인 GBF의 Reichenbach group에 의해 점액세균( myxobacteria)의 대사산물로부터 분리한 10-membered lactone ring으로 구성된 macrolide계 세포독성물질인 Apicularen A를 분리하였으며 이 화합물은 사람이나 동물의 종양세포에 대해 0.1-3 ng/ml 수준의 cytotoxicity를 나타내는 것으로 보고되었다. 기존 연구팀에 의해 물질을 얻는 방법으로서는 ...
1997년 독일의 최대 생명공학연구소인 GBF의 Reichenbach group에 의해 점액세균( myxobacteria)의 대사산물로부터 분리한 10-membered lactone ring으로 구성된 macrolide계 세포독성물질인 Apicularen A를 분리하였으며 이 화합물은 사람이나 동물의 종양세포에 대해 0.1-3 ng/ml 수준의 cytotoxicity를 나타내는 것으로 보고되었다. 기존 연구팀에 의해 물질을 얻는 방법으로서는 합성법과 미생물 배양법이 보고되어 있으며 합성법은 18 단계 이상의 반응 단계를 수행하여야 하며 반응 조건들 또한 초저온의 -78℃ 이하에서 수행되어야 하는 단계들이 대부분이여서 산업적인 면에서나 경제적인 면에서 배양방법보다 이점을 찾을 수 없음으로 새로운 미생물을 이용한 배양법으로 생산하는 방법을 시도하였다.
이에 본 연구에서는 Apicularen A 물질 및 이와 관련 화합물의 항암제 신약 개발을 목적으로 새로운 미생물을 이용한 배양법 연구를 시도하였다. 먼저, 국내 토양에서 분리한 점액세균( Chondromyces sp.)을 이용하여 이 물질 생산을 확인하였고, 고 수율로 물질을 얻는 최적 배양조건에서는 영양원으로 대두분말+감자추출물의 조성과 최적의 미량 원소액 투입량을 찾았으며, 배양방식에서는 기존에 알려진 Batch식 Jar Fermentation 배양방법보다 수배의 효율을 갖는 Fill and Draw의 개선된 배양방법을 찾았고 여기서 얻은 물질을 HPLC, H-NMR, Mass의 기기분석방법을 통하여 Apicularen A를 확인하였다. 임상에 적용 될 가능성을 두고 면역세포에 대한 활성, 인간의 간암세포에 관한 활성, 항세균, 항진균 활성을 조사하였고 신규의 적응증을 찾기 위해 혈관신생억제활성, 퇴행성관절염에 관한 적응증 실험 등을 실시하여 혈관신생억제활성을 마우스를 이용한 동물실험으로 저농도 에서도 활성이 있음을 확인하였고 퇴행성관절염에 대한 적응증 시험은 연골세포 등을 이용하여 하였으나 활성을 찾지 못하였다.
정립된 배양방법은 향후 고수율의 전합성법이 도출되기 이전 까지 Apicularen A 출발 물질로 한 유도체들의 합성을 위해 사용되어 질 수 있을 것이라 판단되며, 현재 30 L배양을 진행하고 있으며 이로 부터 발전된 배양법을 개발하여 대용량 배양을 향해 나아가고 항암제를 비롯한 기타 약물의 유도체합성에 도움이 될 것으로 기대된다.
1997년 독일의 최대 생명공학연구소인 GBF의 Reichenbach group에 의해 점액세균( myxobacteria)의 대사산물로부터 분리한 10-membered lactone ring으로 구성된 macrolide계 세포독성물질인 Apicularen A를 분리하였으며 이 화합물은 사람이나 동물의 종양세포에 대해 0.1-3 ng/ml 수준의 cytotoxicity를 나타내는 것으로 보고되었다. 기존 연구팀에 의해 물질을 얻는 방법으로서는 합성법과 미생물 배양법이 보고되어 있으며 합성법은 18 단계 이상의 반응 단계를 수행하여야 하며 반응 조건들 또한 초저온의 -78℃ 이하에서 수행되어야 하는 단계들이 대부분이여서 산업적인 면에서나 경제적인 면에서 배양방법보다 이점을 찾을 수 없음으로 새로운 미생물을 이용한 배양법으로 생산하는 방법을 시도하였다.
이에 본 연구에서는 Apicularen A 물질 및 이와 관련 화합물의 항암제 신약 개발을 목적으로 새로운 미생물을 이용한 배양법 연구를 시도하였다. 먼저, 국내 토양에서 분리한 점액세균( Chondromyces sp.)을 이용하여 이 물질 생산을 확인하였고, 고 수율로 물질을 얻는 최적 배양조건에서는 영양원으로 대두분말+감자추출물의 조성과 최적의 미량 원소액 투입량을 찾았으며, 배양방식에서는 기존에 알려진 Batch식 Jar Fermentation 배양방법보다 수배의 효율을 갖는 Fill and Draw의 개선된 배양방법을 찾았고 여기서 얻은 물질을 HPLC, H-NMR, Mass의 기기분석방법을 통하여 Apicularen A를 확인하였다. 임상에 적용 될 가능성을 두고 면역세포에 대한 활성, 인간의 간암세포에 관한 활성, 항세균, 항진균 활성을 조사하였고 신규의 적응증을 찾기 위해 혈관신생억제활성, 퇴행성관절염에 관한 적응증 실험 등을 실시하여 혈관신생억제활성을 마우스를 이용한 동물실험으로 저농도 에서도 활성이 있음을 확인하였고 퇴행성관절염에 대한 적응증 시험은 연골세포 등을 이용하여 하였으나 활성을 찾지 못하였다.
정립된 배양방법은 향후 고수율의 전합성법이 도출되기 이전 까지 Apicularen A 출발 물질로 한 유도체들의 합성을 위해 사용되어 질 수 있을 것이라 판단되며, 현재 30 L배양을 진행하고 있으며 이로 부터 발전된 배양법을 개발하여 대용량 배양을 향해 나아가고 항암제를 비롯한 기타 약물의 유도체합성에 도움이 될 것으로 기대된다.
Apicularen A, cytotoxic 10-membered lactones with a novel mechanism of action from Chondromyces species was separated in 1997. Apicularen A has high antibiotic and cytotoxic activities. Chemical synthesis of apicularen A is needed multistep and extreme low temperature.
A new culture conditions were ...
Apicularen A, cytotoxic 10-membered lactones with a novel mechanism of action from Chondromyces species was separated in 1997. Apicularen A has high antibiotic and cytotoxic activities. Chemical synthesis of apicularen A is needed multistep and extreme low temperature.
A new culture conditions were screened for high level production of apicularen A with a novel Chondromyces sp. separated from Korea's soil. Culture medium consists soybean powder, potato extract and optimum trace element solution. The improved Fill and draw's cultivating methods are superior to jar fermentation methods. The structure of apicularen A produced from Chondromyces sp. was analysed by HPLC, H-NMR and mass spectrometry and several bioactivities were tested for immuno genicities, anticancer activities, and antimicrobial activities.
Apicularen A has potent angiogenesis inhibitor activity to mouse, but have no significant activity to degenerative arthritis.
Apicularen A, cytotoxic 10-membered lactones with a novel mechanism of action from Chondromyces species was separated in 1997. Apicularen A has high antibiotic and cytotoxic activities. Chemical synthesis of apicularen A is needed multistep and extreme low temperature.
A new culture conditions were screened for high level production of apicularen A with a novel Chondromyces sp. separated from Korea's soil. Culture medium consists soybean powder, potato extract and optimum trace element solution. The improved Fill and draw's cultivating methods are superior to jar fermentation methods. The structure of apicularen A produced from Chondromyces sp. was analysed by HPLC, H-NMR and mass spectrometry and several bioactivities were tested for immuno genicities, anticancer activities, and antimicrobial activities.
Apicularen A has potent angiogenesis inhibitor activity to mouse, but have no significant activity to degenerative arthritis.
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