암세포 역시 정상세포와 마찬가지로 산소와 영양분을 공급받고 대사산물을 버리기 위해 혈관을 이용하기때문에 이들의 빠른 성장을 위해서는 새로운 혈관생성이 뒷받침돼야 한다. 이런 신혈관생성에 있어서 중심이 되는 물질인 VEGF(Vascular endothelial growth factor)는 내피세포 성장인자로 VEGF ...
암세포 역시 정상세포와 마찬가지로 산소와 영양분을 공급받고 대사산물을 버리기 위해 혈관을 이용하기때문에 이들의 빠른 성장을 위해서는 새로운 혈관생성이 뒷받침돼야 한다. 이런 신혈관생성에 있어서 중심이 되는 물질인 VEGF(Vascular endothelial growth factor)는 내피세포 성장인자로 VEGF receptor 1, 2와 결합하여 혈관내피세포의 분열과 이동을 조절한다. 따라서 VEGF나 VEGF receptor의 기능을 차단함으로써 혈관생성과 관련된 질환, 특히 암을 치료하고자 하는 접근이 시도되고 있다. 최근에 개발된 항암치료법은 VEGF 항체를 이용하거나, VEGFR를 표적으로 하는 저분자량의 타이로신인산화효소억제제, VEGF와 VEGFR의 결합을 억제하는 수용체 등을 이용하는데 초점을 맞추고 있다. 이러한 새로운 항암치료법은 병리적 혈관신생에서 과도하게 발현되어있는 VEGF 신호전달체계를 억제하는 것이 임상적으로 적합함을 보여준다. VEGF-Trap 은 효율적인 VEGF blocker로써 강력한 항혈관신생제이다. 이는 사람의 IgG1 constant region (Fc portion)에 VEGFR1의 2번째 Ig domain과 VEGFR2의 3번째 Ig domain을 결합시킨 단백질로, 독성이 낮고 높은 친화성으로 VEGF와 결합한다. 또한 이런 결합으로 인해 VEGFR의 활성이 억제되었다. 이런 결과을 토대로 하여 다양한 종류의 암뿐만 아니라 신혈관생성과 관련된 여러 질병-diabetic retinopathy, psoriasis등 의 효율적인 치료에 응용할 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
암세포 역시 정상세포와 마찬가지로 산소와 영양분을 공급받고 대사산물을 버리기 위해 혈관을 이용하기때문에 이들의 빠른 성장을 위해서는 새로운 혈관생성이 뒷받침돼야 한다. 이런 신혈관생성에 있어서 중심이 되는 물질인 VEGF(Vascular endothelial growth factor)는 내피세포 성장인자로 VEGF receptor 1, 2와 결합하여 혈관내피세포의 분열과 이동을 조절한다. 따라서 VEGF나 VEGF receptor의 기능을 차단함으로써 혈관생성과 관련된 질환, 특히 암을 치료하고자 하는 접근이 시도되고 있다. 최근에 개발된 항암치료법은 VEGF 항체를 이용하거나, VEGFR를 표적으로 하는 저분자량의 타이로신 인산화효소 억제제, VEGF와 VEGFR의 결합을 억제하는 수용체 등을 이용하는데 초점을 맞추고 있다. 이러한 새로운 항암치료법은 병리적 혈관신생에서 과도하게 발현되어있는 VEGF 신호전달체계를 억제하는 것이 임상적으로 적합함을 보여준다. VEGF-Trap 은 효율적인 VEGF blocker로써 강력한 항혈관신생제이다. 이는 사람의 IgG1 constant region (Fc portion)에 VEGFR1의 2번째 Ig domain과 VEGFR2의 3번째 Ig domain을 결합시킨 단백질로, 독성이 낮고 높은 친화성으로 VEGF와 결합한다. 또한 이런 결합으로 인해 VEGFR의 활성이 억제되었다. 이런 결과을 토대로 하여 다양한 종류의 암뿐만 아니라 신혈관생성과 관련된 여러 질병-diabetic retinopathy, psoriasis등 의 효율적인 치료에 응용할 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) exerts a crucial role during pathological angiogenesis and normal physiology. It has been the target of therapeutics for tumors and other diseases. Blocking VEGF signal pathway by using monoclonal antibodies targeted against VEGF or VEGFR shows the clinical ...
Vascular endothelial growth factor (VEGF) exerts a crucial role during pathological angiogenesis and normal physiology. It has been the target of therapeutics for tumors and other diseases. Blocking VEGF signal pathway by using monoclonal antibodies targeted against VEGF or VEGFR shows the clinical promise in tumor therapeutics. Previous studies have found that one of the most effective ways to block the VEGF-signaling pathway is to prevent VEGF from binding to its normal receptors by administering decoy-soluble receptors. It is reported that VEGF-Trap, fusing the second Ig domain of VEGFR1 with the third Ig domain of VEGFR2, is a promising molecule to inhibit the binding of VEGF and its receptors. VEGF-Trap binds to VEGF with substantially high affinity, and has minimal interactions with extracellular matrix. This property apparently accounts for its satisfying pharmacokinetic profile. VEGF-Trap is cloned using standard molecular cloning methods. The gene amplification procedure offered by the use of dihydrofolate reductase-deficient (DHFR-) Chinese hamster ovary (CHO) cells with DHFR-mediated gene amplification is selected to produce therapeutic VEGF-Trap proteins. This system is based on DHFR gene coding for DHFR enzyme that catalyzes the conversion of dihydrofolate to tetrahydrofolate. Methotrexate (MTX) binds to and inhibits the DHFR enzyme, leading to cell death. However, DHFR-CHO cells, which have taken up an expression vector containing the DHFR gene, can develop resistance to it by amplifying the DHFR gene. With this mammalian expression system, three parental clones selected from 14 parental clones are cultivated independently throughout the gene amplification procedure. It takes approximately 21 weeks to obtain high-producing clones such as C1 and C8. Recombinant proteins are purified by using protein A sepharose affinity chromatography. Thereafter, we inject the purified proteins to the mice to investigate the effects of VEGF-Trap on tumor-associated angiogenesis. In result, our VEGF-Trap proteins remarkably block the VEGF signal pathway and inhibit the growth of the tumor.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) exerts a crucial role during pathological angiogenesis and normal physiology. It has been the target of therapeutics for tumors and other diseases. Blocking VEGF signal pathway by using monoclonal antibodies targeted against VEGF or VEGFR shows the clinical promise in tumor therapeutics. Previous studies have found that one of the most effective ways to block the VEGF-signaling pathway is to prevent VEGF from binding to its normal receptors by administering decoy-soluble receptors. It is reported that VEGF-Trap, fusing the second Ig domain of VEGFR1 with the third Ig domain of VEGFR2, is a promising molecule to inhibit the binding of VEGF and its receptors. VEGF-Trap binds to VEGF with substantially high affinity, and has minimal interactions with extracellular matrix. This property apparently accounts for its satisfying pharmacokinetic profile. VEGF-Trap is cloned using standard molecular cloning methods. The gene amplification procedure offered by the use of dihydrofolate reductase-deficient (DHFR-) Chinese hamster ovary (CHO) cells with DHFR-mediated gene amplification is selected to produce therapeutic VEGF-Trap proteins. This system is based on DHFR gene coding for DHFR enzyme that catalyzes the conversion of dihydrofolate to tetrahydrofolate. Methotrexate (MTX) binds to and inhibits the DHFR enzyme, leading to cell death. However, DHFR-CHO cells, which have taken up an expression vector containing the DHFR gene, can develop resistance to it by amplifying the DHFR gene. With this mammalian expression system, three parental clones selected from 14 parental clones are cultivated independently throughout the gene amplification procedure. It takes approximately 21 weeks to obtain high-producing clones such as C1 and C8. Recombinant proteins are purified by using protein A sepharose affinity chromatography. Thereafter, we inject the purified proteins to the mice to investigate the effects of VEGF-Trap on tumor-associated angiogenesis. In result, our VEGF-Trap proteins remarkably block the VEGF signal pathway and inhibit the growth of the tumor.
Keyword
#VEGF-Trap 혈관생성억제 Antiangiogenic Effect
학위논문 정보
저자
박련화
학위수여기관
Korea Advanced Institute of Science and Technology
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