알코올은 가장 남용되고 있는 물질 중 하나로, 알코올탈수소효소(ADH)에 의해 아세트알데히드로 대사된다. 아세트알데히드탈수소효소(ALDH)는 아세트알데히드를 아세테이트로 대사시키는 주요 효소이다. ADH와 ALDH가 에탄올 대사 과정에 중요 효소임에도 불구하고, ADH1B, ADH1C 및 ALDH2 유전적 ...
알코올은 가장 남용되고 있는 물질 중 하나로, 알코올탈수소효소(ADH)에 의해 아세트알데히드로 대사된다. 아세트알데히드탈수소효소(ALDH)는 아세트알데히드를 아세테이트로 대사시키는 주요 효소이다. ADH와 ALDH가 에탄올 대사 과정에 중요 효소임에도 불구하고, ADH1B, ADH1C 및 ALDH2 유전적 변이가 에탄올의 약동학적 특성에 미치는 영향은 아직도 명확하지 않다. 본 연구는 ADH1B, ADH1C 및 ALDH2의 유전적 다형성이 에탄올의 대사에 미치는 영향을약동학적 분석 및 이에 따른 비선형 혼합 모델링과 시뮬레이션을 통해 밝히고자 하였다. 본 임상시험은 알코올이 인간 정신운동기능에 미치는 효과에 대한 연구를 위하여 28명의 한국인 건강한 남성 피험자들에서 알코올(alcohol) 250, 500, or 750 mg/kg 세 용량 및 위약을 경구 투여 받는 이중눈가림 교차시험설계(cross-over design)로 수행되었고, 위에서 얻은 약동학적 데이터를 이용하였다. ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*2 및 ALDH2*2에 대한 유전형 분석은 restriction fragment length polymorphism 법을 이용하였다. 에탄올 농도 측정을 위한 채혈 시간은 투약 직전(0), 투약 후 15, 30, 45 분, 그리고 1, 1.5, 2, 3, 4 시간으로 총 9회 채혈하였다. 비구획 약동학 분석 결과 250과 500 mg/kg 용량군에서 혈중 농도 시간 곡선하 면적(AUClast)과 최고혈중농도(Cmax)는 ADH1B 유전형 군간 유의한 차이가 있었다(P<0.05). 즉 250 mg/kg 용량군에서 ADH1B*1/*2 (n=12), ADH1B*2/*2 (n=16)의 AUClast는 각각 120.23 ± 76.26 (평균 ± 표준편차), 191.60 ± 91.50 mg•h/L, Cmax는 각각 87.61 ± 41.22, 147.02 ± 50.62 mg/L이었다. 500 mg/kg 용량군에서는 ADH1B*1/*2 (n=12)과 ADH1B*2/*2 (n=16)의 AUClast는 각각 764.05 ± 221.37 (평균 ± 표준편차), 1033.33 ± 27.06 mg•h/L, Cmax는 각각 301.43 ± 44.24, 390.08 ± 70.15 mg/L이었다. 250 mg/kg 용량군에서 AUClast와 Cmax에서 ALDH2 유전형 군간 유의한 차이가 있었다(P<0.05). 즉 250 mg/kg 용량군에서 ALDH2*1/*1 (n=13), ALDH2*1/*2 (n=15)의 AUClast는 각각 107.99 ± 54.50 (평균 ± 표준편차), 206.17 ± 92.57 mg•h/L, Cmax는 각각 95.20 ± 41.08, 144.41 ± 56.19 mg/L이었다. 그 외의 용량 및 유전형에서는 약동학적 파라미터에 영향을 미치지 않았다. 비선형 혼합 모델링은 기본모델로 1구획 Michaelis-Menten kinetics를 적용하였고, 몸무게, ADH1B, ADH1C 및 ALDH2의 유전형에서 공변량을 generalized additive modeling에 의해 선택하여 최종모델을 확정하였다. 모델 타당화를 위해 visual predictive check와 1000번의 bootstrap을 실시하였다. ADH1B 유전형이 에탄올의 최대대사속도(Vm), 반포화 상수(Km)와 흡수 속도 상수(Ka)의 공변량으로 채택되었다. 이때, ADH1B 유전자 다형성의 Ka에 대한 영향이 Vm에 대한 영향 보다 컸다. 또한 ALDH2 다형성이 에탄올 Km의 공변량으로 채택되었다. 이상의 결과는 한국인 건강 남성에서 ADH1B와 ALDH2 유전형이 에탄올의 약동학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있음을 제시한 것이며 ADH1B 유전형이 에탄올의 흡수에 유의한 영향을 미침을 가리키고 있다.
알코올은 가장 남용되고 있는 물질 중 하나로, 알코올탈수소효소(ADH)에 의해 아세트알데히드로 대사된다. 아세트알데히드탈수소효소(ALDH)는 아세트알데히드를 아세테이트로 대사시키는 주요 효소이다. ADH와 ALDH가 에탄올 대사 과정에 중요 효소임에도 불구하고, ADH1B, ADH1C 및 ALDH2 유전적 변이가 에탄올의 약동학적 특성에 미치는 영향은 아직도 명확하지 않다. 본 연구는 ADH1B, ADH1C 및 ALDH2의 유전적 다형성이 에탄올의 대사에 미치는 영향을약동학적 분석 및 이에 따른 비선형 혼합 모델링과 시뮬레이션을 통해 밝히고자 하였다. 본 임상시험은 알코올이 인간 정신운동기능에 미치는 효과에 대한 연구를 위하여 28명의 한국인 건강한 남성 피험자들에서 알코올(alcohol) 250, 500, or 750 mg/kg 세 용량 및 위약을 경구 투여 받는 이중눈가림 교차시험설계(cross-over design)로 수행되었고, 위에서 얻은 약동학적 데이터를 이용하였다. ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*2 및 ALDH2*2에 대한 유전형 분석은 restriction fragment length polymorphism 법을 이용하였다. 에탄올 농도 측정을 위한 채혈 시간은 투약 직전(0), 투약 후 15, 30, 45 분, 그리고 1, 1.5, 2, 3, 4 시간으로 총 9회 채혈하였다. 비구획 약동학 분석 결과 250과 500 mg/kg 용량군에서 혈중 농도 시간 곡선하 면적(AUClast)과 최고혈중농도(Cmax)는 ADH1B 유전형 군간 유의한 차이가 있었다(P<0.05). 즉 250 mg/kg 용량군에서 ADH1B*1/*2 (n=12), ADH1B*2/*2 (n=16)의 AUClast는 각각 120.23 ± 76.26 (평균 ± 표준편차), 191.60 ± 91.50 mg•h/L, Cmax는 각각 87.61 ± 41.22, 147.02 ± 50.62 mg/L이었다. 500 mg/kg 용량군에서는 ADH1B*1/*2 (n=12)과 ADH1B*2/*2 (n=16)의 AUClast는 각각 764.05 ± 221.37 (평균 ± 표준편차), 1033.33 ± 27.06 mg•h/L, Cmax는 각각 301.43 ± 44.24, 390.08 ± 70.15 mg/L이었다. 250 mg/kg 용량군에서 AUClast와 Cmax에서 ALDH2 유전형 군간 유의한 차이가 있었다(P<0.05). 즉 250 mg/kg 용량군에서 ALDH2*1/*1 (n=13), ALDH2*1/*2 (n=15)의 AUClast는 각각 107.99 ± 54.50 (평균 ± 표준편차), 206.17 ± 92.57 mg•h/L, Cmax는 각각 95.20 ± 41.08, 144.41 ± 56.19 mg/L이었다. 그 외의 용량 및 유전형에서는 약동학적 파라미터에 영향을 미치지 않았다. 비선형 혼합 모델링은 기본모델로 1구획 Michaelis-Menten kinetics를 적용하였고, 몸무게, ADH1B, ADH1C 및 ALDH2의 유전형에서 공변량을 generalized additive modeling에 의해 선택하여 최종모델을 확정하였다. 모델 타당화를 위해 visual predictive check와 1000번의 bootstrap을 실시하였다. ADH1B 유전형이 에탄올의 최대대사속도(Vm), 반포화 상수(Km)와 흡수 속도 상수(Ka)의 공변량으로 채택되었다. 이때, ADH1B 유전자 다형성의 Ka에 대한 영향이 Vm에 대한 영향 보다 컸다. 또한 ALDH2 다형성이 에탄올 Km의 공변량으로 채택되었다. 이상의 결과는 한국인 건강 남성에서 ADH1B와 ALDH2 유전형이 에탄올의 약동학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있음을 제시한 것이며 ADH1B 유전형이 에탄올의 흡수에 유의한 영향을 미침을 가리키고 있다.
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