신약개발에 있어서 기존의 약물보다 더 좋은 효과를 가지는 약물의 lead를 찾는 것은 쉽지 않으나 새로운 therapeutic target과 이의 3D 구조가 밝혀짐에 따라 타겟 단백질 구조를 기반으로 하는 가상 스크리닝 기법이 각광을 받고 있다. 단백질 구조 기반 가상 스크리닝은 타겟 단백질 구조 또는 리간드-단백질 복합체에서 얻어지는 3D 구조를 바탕으로 단백질 구조의 binding site 에 잘 결합하고 그 외 물리•화학적 성질이 맞는 hit 물질들을 선별해낸다. 그러면 이들이 원하는 biological effect 를 가지는지를 biochemical screening 을 통해 좋은 효과를 보이는 여러 물질들 중 약물 개발을 위한 Lipinski’s rule 또는 물질의 합성 방법 등 여러가지 요인들을 고려하여 최종적으로 lead 물질을 결정하게 된다. 이 lead 물질의 ...
신약개발에 있어서 기존의 약물보다 더 좋은 효과를 가지는 약물의 lead를 찾는 것은 쉽지 않으나 새로운 therapeutic target과 이의 3D 구조가 밝혀짐에 따라 타겟 단백질 구조를 기반으로 하는 가상 스크리닝 기법이 각광을 받고 있다. 단백질 구조 기반 가상 스크리닝은 타겟 단백질 구조 또는 리간드-단백질 복합체에서 얻어지는 3D 구조를 바탕으로 단백질 구조의 binding site 에 잘 결합하고 그 외 물리•화학적 성질이 맞는 hit 물질들을 선별해낸다. 그러면 이들이 원하는 biological effect 를 가지는지를 biochemical screening 을 통해 좋은 효과를 보이는 여러 물질들 중 약물 개발을 위한 Lipinski’s rule 또는 물질의 합성 방법 등 여러가지 요인들을 고려하여 최종적으로 lead 물질을 결정하게 된다. 이 lead 물질의 최적화를 통해 얻어지는 유도체들은 대부분의 경우 lead 물질보다 더 좋은 효과를 보이므로 lead optimization 을 필수적으로 수행하는 것이 일반적이다. 이와 같은 drug design 기법을 통해 androgen receptor antagonist 와 JAK2/STAT3 저해제 개발을 성공적으로 수행하였다. 먼저, 전립선에서 안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR)는 정상적인 전립선의 발달 뿐 아니라 전립선암의 발생 및 전이에도 중요한 역할을 하므로 호르몬 치료법으로서 항안드로겐이 전립선암 치료에 주로 이용된다. 항안드로겐으로서 bicalutamide 와 같은 1세대 AR antagonist 가 널리 이용되고 있으나 기존 약물에 대한 내성으로 인해 이용에 제한이 있다. 그러므로, 기존 약제 내성에 대해서도 항안드로겐으로 작용할 수 있는 새로운 구조를 가지는 2세대 AR antagonist 를 개발하고자 구조 기반 스크리닝 기법을 이용하였다. 이를 통해 새로운 lead 물질로서 nicotinamide 계 물질인 DIMN 이 발견되었고 이의 SAR 과 modeling study 를 바탕으로 최적화한 결과, nicotinamide 계 물질의 2세대 AR antagonist 로서의 항안드로겐 효과를 cellular 와 molecular basis 실험을 통해 확인할 수 있었다. 이와 유사하게, 항암치료제로서의 JAK2/STAT3 저해제를 위한 새로운 lead 물질인 quinazoline 물질 5k 또한 구조 기반 스크리닝 기법을 통해 발견되었다. Lead 물질의 최적화를 통해 합성된 quinazoline 물질 5p 는 흥미롭게도 JAK2 저해효과와 항암효과를 동시에 보이는 것을 확인하였고, 이는 JAK2/STAT3 에 의해 발현되는 anti-apoptotic protein 의 저해활성을 통해 결과적으로 G2/M arrest 가 일어나 세포독성을 일으키는 것으로 간주된다. 또한, 이 두 가지의 case study 는 구조 기반 스크리닝 기법을 통한 성공적인 항암제 개발과정을 보여주고 있으므로 약물개발 분야에 있어서 의약화학자들에게 스크리닝 기법의 적절한 적용방법을 제시할 것으로 여겨진다.
신약개발에 있어서 기존의 약물보다 더 좋은 효과를 가지는 약물의 lead를 찾는 것은 쉽지 않으나 새로운 therapeutic target과 이의 3D 구조가 밝혀짐에 따라 타겟 단백질 구조를 기반으로 하는 가상 스크리닝 기법이 각광을 받고 있다. 단백질 구조 기반 가상 스크리닝은 타겟 단백질 구조 또는 리간드-단백질 복합체에서 얻어지는 3D 구조를 바탕으로 단백질 구조의 binding site 에 잘 결합하고 그 외 물리•화학적 성질이 맞는 hit 물질들을 선별해낸다. 그러면 이들이 원하는 biological effect 를 가지는지를 biochemical screening 을 통해 좋은 효과를 보이는 여러 물질들 중 약물 개발을 위한 Lipinski’s rule 또는 물질의 합성 방법 등 여러가지 요인들을 고려하여 최종적으로 lead 물질을 결정하게 된다. 이 lead 물질의 최적화를 통해 얻어지는 유도체들은 대부분의 경우 lead 물질보다 더 좋은 효과를 보이므로 lead optimization 을 필수적으로 수행하는 것이 일반적이다. 이와 같은 drug design 기법을 통해 androgen receptor antagonist 와 JAK2/STAT3 저해제 개발을 성공적으로 수행하였다. 먼저, 전립선에서 안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR)는 정상적인 전립선의 발달 뿐 아니라 전립선암의 발생 및 전이에도 중요한 역할을 하므로 호르몬 치료법으로서 항안드로겐이 전립선암 치료에 주로 이용된다. 항안드로겐으로서 bicalutamide 와 같은 1세대 AR antagonist 가 널리 이용되고 있으나 기존 약물에 대한 내성으로 인해 이용에 제한이 있다. 그러므로, 기존 약제 내성에 대해서도 항안드로겐으로 작용할 수 있는 새로운 구조를 가지는 2세대 AR antagonist 를 개발하고자 구조 기반 스크리닝 기법을 이용하였다. 이를 통해 새로운 lead 물질로서 nicotinamide 계 물질인 DIMN 이 발견되었고 이의 SAR 과 modeling study 를 바탕으로 최적화한 결과, nicotinamide 계 물질의 2세대 AR antagonist 로서의 항안드로겐 효과를 cellular 와 molecular basis 실험을 통해 확인할 수 있었다. 이와 유사하게, 항암치료제로서의 JAK2/STAT3 저해제를 위한 새로운 lead 물질인 quinazoline 물질 5k 또한 구조 기반 스크리닝 기법을 통해 발견되었다. Lead 물질의 최적화를 통해 합성된 quinazoline 물질 5p 는 흥미롭게도 JAK2 저해효과와 항암효과를 동시에 보이는 것을 확인하였고, 이는 JAK2/STAT3 에 의해 발현되는 anti-apoptotic protein 의 저해활성을 통해 결과적으로 G2/M arrest 가 일어나 세포독성을 일으키는 것으로 간주된다. 또한, 이 두 가지의 case study 는 구조 기반 스크리닝 기법을 통한 성공적인 항암제 개발과정을 보여주고 있으므로 약물개발 분야에 있어서 의약화학자들에게 스크리닝 기법의 적절한 적용방법을 제시할 것으로 여겨진다.
With the ongoing progress in identification of new therapeutic targets and their 3D structures, receptor-based virtual screening is newly adopting rising importance in that it provides a source of chemical starting points in the process of drug design. In the virtual screening, the 3D information fr...
With the ongoing progress in identification of new therapeutic targets and their 3D structures, receptor-based virtual screening is newly adopting rising importance in that it provides a source of chemical starting points in the process of drug design. In the virtual screening, the 3D information from a target protein or ligand-protein complexes is used to screen out hit compounds that are complementary to a binding site in their geometry as well as in the pattern of their physicochemical properties. Upon undertaking preliminary biological tests of the hits, Lipinski’s rule and other factors such as novelty or synthesis of the chemical entity are considered to sort out a lead. Most often, the improved binding affinities of the compounds are observed after the optimization of the lead. This drug design cycle led to the development of potential drug candidates as new, potent and selective androgen receptor antagonists and JAK2/STAT3 inhibitors. In the development and progression of prostate cancers, androgen-androgen receptor (AR) system plays a pivotal role so that hormonal therapy using anti-androgens has been the mainstay treatment of prostate cancers. As anti-androgens, the first generation AR antagonists such as bicalutamide are the most widely used since they block the growth of tumors effectively. However, emergence of androgen resistance largely due to inefficient anti-hormone action limits their therapeutic usefulness, thus development of a new AR antagonist effectively working in advanced prostate cancer is the utmost necessity. Through receptor-based virtual screening using FlexX and biochemical screening, the nicotinamide DIMN was identified as a new lead and was further optimized according to SAR result and molecular docking study. Cellular and molecular basis of potent AR antagonistic effect of the nicotinamides suggests that the nicotinamides would be one of the potent drug candidates for the treatment of advanced prostate cancers. Along with AR antagonists, a lead, the quinazoline compound 5k, as JAK2/STAT3 inhibitor was also identified through virtual screening using different docking algorithm, SurflexDock. After chemical modification, the quinazoline 5p was obtained to have a correlation between JAK2 inhibition and cytotoxic effect on cancer cell lines; its strong cytotoxicity is probably due to G2/M arrest derived from the inhibition of JAK2/STAT3 induced anti-apoptotic proteins. Both case studies provide a guidance of application of receptor-based virtual screening for the discovery and development of anti-cancer agents.
With the ongoing progress in identification of new therapeutic targets and their 3D structures, receptor-based virtual screening is newly adopting rising importance in that it provides a source of chemical starting points in the process of drug design. In the virtual screening, the 3D information from a target protein or ligand-protein complexes is used to screen out hit compounds that are complementary to a binding site in their geometry as well as in the pattern of their physicochemical properties. Upon undertaking preliminary biological tests of the hits, Lipinski’s rule and other factors such as novelty or synthesis of the chemical entity are considered to sort out a lead. Most often, the improved binding affinities of the compounds are observed after the optimization of the lead. This drug design cycle led to the development of potential drug candidates as new, potent and selective androgen receptor antagonists and JAK2/STAT3 inhibitors. In the development and progression of prostate cancers, androgen-androgen receptor (AR) system plays a pivotal role so that hormonal therapy using anti-androgens has been the mainstay treatment of prostate cancers. As anti-androgens, the first generation AR antagonists such as bicalutamide are the most widely used since they block the growth of tumors effectively. However, emergence of androgen resistance largely due to inefficient anti-hormone action limits their therapeutic usefulness, thus development of a new AR antagonist effectively working in advanced prostate cancer is the utmost necessity. Through receptor-based virtual screening using FlexX and biochemical screening, the nicotinamide DIMN was identified as a new lead and was further optimized according to SAR result and molecular docking study. Cellular and molecular basis of potent AR antagonistic effect of the nicotinamides suggests that the nicotinamides would be one of the potent drug candidates for the treatment of advanced prostate cancers. Along with AR antagonists, a lead, the quinazoline compound 5k, as JAK2/STAT3 inhibitor was also identified through virtual screening using different docking algorithm, SurflexDock. After chemical modification, the quinazoline 5p was obtained to have a correlation between JAK2 inhibition and cytotoxic effect on cancer cell lines; its strong cytotoxicity is probably due to G2/M arrest derived from the inhibition of JAK2/STAT3 induced anti-apoptotic proteins. Both case studies provide a guidance of application of receptor-based virtual screening for the discovery and development of anti-cancer agents.
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