흰점박이 꽃무지의 β-secretase (BACE1) 저해 효과 β-Secretase (BACE1) Inhibitory Effect of Protaetia brevitarsis in Alzheimer’s Disease 식품영양학과 여 혜 림 지 도 교 수 전 미 라 최근 급증하는 노인인구 증가와 ...
흰점박이 꽃무지의 β-secretase (BACE1) 저해 효과 β-Secretase (BACE1) Inhibitory Effect of Protaetia brevitarsis in Alzheimer’s Disease 식품영양학과 여 혜 림 지 도 교 수 전 미 라 최근 급증하는 노인인구 증가와 수명 연장으로 인해 그 수가 증가할 것으로 예상되는 알츠하이머성 치매 (Alzheimer’s disease, AD)는 인지기능 저하와 행동장애를 임상적 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환이다. 알츠하이머병의 병리학적 특징으로는 뇌신경세포의 tau 단백질이 과인산화되어 세포 내 신경섬유다발 (neurofibrillary tangle, NFT)을 형성하여 신경세포퇴행을 유도하는 것과 신경 세포 외부에 베타 아밀로이드 (β-amyloid protein, Aβ) 가 축적되어 생성된 노인반 (senile plaque)에 의하여 기능 상실을 일으키는 것이 대표적이다. AD 발병 원인 중, Aβ에 의해 형성되는 senile plaque 가설이 가장 유력하다. Aβ의 전구물질인 APP (amyloid protein precursor)는 생리학적 기능이 확실히 밝혀지지는 않았지만, 신경세포 사이의 신호를 전달해주는 시냅스의 생성과 유지에 관여하는 것으로 알려져 있다. Aβ 생성 경로는 β-secretase로 알려진 aspartyl 단백분해효소인 β-site APP cleaving enzyme (BACE1)에 의해 APP의 N-말단이 절단되고, 세포막에 붙어있던 C-말단절편이 γ-secretase에 의해 잘리게 되면서 독성을 가진 Aβ가 생성되게 된다. AD 치매 환자의 경우, 불용성 물질인 Aβ가 뇌 속에 축적 되어 뇌 기능이 저하되고 신경조직의 퇴행이 유도 된다. 본 연구에서는 AD 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 Aβ 생성에 관여하는 효소인 β-Secretase (BACE1)를 저해하는 물질을 탐색하고자 하였다. 흰점박이 꽃무지 (Protaetia brevitarsis)는 딱정벌레목 꽃무지과 (Coleoptera Cetoniinae)에 속하는 곤충으로 유충단계인 굼벵이가 약용 곤충으로 널리 이용되어져 왔다. 본 연구에서는 흰점박이 꽃무지를 이용하여 BACE1 저해 효능을 검증하였으며, 이 효능에 관여하는 성분들을 분석하고자 하였다. 흰점박이 꽃무지를 추출 및 분획한 결과, hexane 분획물의 수율이 64.19%로 가장 높았으며, BACE1 저해능은 100 μg/mL에서 49.63%로 비교적 높은 저해 효과를 가졌다. 그 결과, 흰점박이 꽃무지의 효능에 관여하는 성분이 비극성 분획에서 기인하는 것으로 판단하여 지방산 분석을 실시하였다. 흰점박이 꽃무지는 불포화지방산의 함량이 높았고 (80.54%) 그 중 오메가-9 지방산인 올레산 (64.23%), 오메가-6 지방산인 리놀레산 (4.69%), 감마 리놀렌산 (0.05%) 및 오메가-3 지방산인 리놀렌산 (0.23%)이 존재하였으며, 모두 농도 의존적인 BACE1 저해 효과를 나타내었다. 그 중, 올레산과 감마 리놀렌산은 각각 6.13×10-5 M, 7.60×10-5 M의 IC50 값을 나타냈다. 올레산과 감마 리놀레산의 Ki 값은 3.43×10-5 M, Ki 1.57×10-5 M 로 나타났으며, 모두 기질에 대하여 비경쟁적으로 저해하는 양상을 보였다. 4개의 지방산 모두 BACE1을 제외한 TACE (α-secretase), chymotrypsin, trypsin에 대한 저해 효과는 보이지 않았으므로, 네 가지 지방산 모두 BACE1에 대한 선택적인 특이성을 지니는 저해제라는 것을 확인하였다. 본 연구의 결과를 통해서 흰점박이 꽃무지가 알츠하이머성 치매의 원인인 BACE1를 저해한다는 것을 확인하였으며, 앞으로 곤충을 비롯한 천연물 유래 AD 치료제 개발에 도움이 될 것으로 사료되어진다. 주요어:β-Amyloid protein (Aβ), β-Secretase (BACE1), Alzheimer’s disease (AD), Protaetia brevitarsis, insects
흰점박이 꽃무지의 β-secretase (BACE1) 저해 효과 β-Secretase (BACE1) Inhibitory Effect of Protaetia brevitarsis in Alzheimer’s Disease 식품영양학과 여 혜 림 지 도 교 수 전 미 라 최근 급증하는 노인인구 증가와 수명 연장으로 인해 그 수가 증가할 것으로 예상되는 알츠하이머성 치매 (Alzheimer’s disease, AD)는 인지기능 저하와 행동장애를 임상적 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환이다. 알츠하이머병의 병리학적 특징으로는 뇌신경세포의 tau 단백질이 과인산화되어 세포 내 신경섬유다발 (neurofibrillary tangle, NFT)을 형성하여 신경세포퇴행을 유도하는 것과 신경 세포 외부에 베타 아밀로이드 (β-amyloid protein, Aβ) 가 축적되어 생성된 노인반 (senile plaque)에 의하여 기능 상실을 일으키는 것이 대표적이다. AD 발병 원인 중, Aβ에 의해 형성되는 senile plaque 가설이 가장 유력하다. Aβ의 전구물질인 APP (amyloid protein precursor)는 생리학적 기능이 확실히 밝혀지지는 않았지만, 신경세포 사이의 신호를 전달해주는 시냅스의 생성과 유지에 관여하는 것으로 알려져 있다. Aβ 생성 경로는 β-secretase로 알려진 aspartyl 단백분해효소인 β-site APP cleaving enzyme (BACE1)에 의해 APP의 N-말단이 절단되고, 세포막에 붙어있던 C-말단절편이 γ-secretase에 의해 잘리게 되면서 독성을 가진 Aβ가 생성되게 된다. AD 치매 환자의 경우, 불용성 물질인 Aβ가 뇌 속에 축적 되어 뇌 기능이 저하되고 신경조직의 퇴행이 유도 된다. 본 연구에서는 AD 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 Aβ 생성에 관여하는 효소인 β-Secretase (BACE1)를 저해하는 물질을 탐색하고자 하였다. 흰점박이 꽃무지 (Protaetia brevitarsis)는 딱정벌레목 꽃무지과 (Coleoptera Cetoniinae)에 속하는 곤충으로 유충단계인 굼벵이가 약용 곤충으로 널리 이용되어져 왔다. 본 연구에서는 흰점박이 꽃무지를 이용하여 BACE1 저해 효능을 검증하였으며, 이 효능에 관여하는 성분들을 분석하고자 하였다. 흰점박이 꽃무지를 추출 및 분획한 결과, hexane 분획물의 수율이 64.19%로 가장 높았으며, BACE1 저해능은 100 μg/mL에서 49.63%로 비교적 높은 저해 효과를 가졌다. 그 결과, 흰점박이 꽃무지의 효능에 관여하는 성분이 비극성 분획에서 기인하는 것으로 판단하여 지방산 분석을 실시하였다. 흰점박이 꽃무지는 불포화지방산의 함량이 높았고 (80.54%) 그 중 오메가-9 지방산인 올레산 (64.23%), 오메가-6 지방산인 리놀레산 (4.69%), 감마 리놀렌산 (0.05%) 및 오메가-3 지방산인 리놀렌산 (0.23%)이 존재하였으며, 모두 농도 의존적인 BACE1 저해 효과를 나타내었다. 그 중, 올레산과 감마 리놀렌산은 각각 6.13×10-5 M, 7.60×10-5 M의 IC50 값을 나타냈다. 올레산과 감마 리놀레산의 Ki 값은 3.43×10-5 M, Ki 1.57×10-5 M 로 나타났으며, 모두 기질에 대하여 비경쟁적으로 저해하는 양상을 보였다. 4개의 지방산 모두 BACE1을 제외한 TACE (α-secretase), chymotrypsin, trypsin에 대한 저해 효과는 보이지 않았으므로, 네 가지 지방산 모두 BACE1에 대한 선택적인 특이성을 지니는 저해제라는 것을 확인하였다. 본 연구의 결과를 통해서 흰점박이 꽃무지가 알츠하이머성 치매의 원인인 BACE1를 저해한다는 것을 확인하였으며, 앞으로 곤충을 비롯한 천연물 유래 AD 치료제 개발에 도움이 될 것으로 사료되어진다. 주요어:β-Amyloid protein (Aβ), β-Secretase (BACE1), Alzheimer’s disease (AD), Protaetia brevitarsis, insects
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