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한의학에서 당귀(當歸, Roots of Angelica gigas)는 보혈화혈(補血和血), 윤조활장(潤燥滑腸), 조경지통(調經止痛) 등의 효능이 있어 혈허두통(血虛頭痛), 월경부조(月經不調) 등의 병증에 대한 치료 효과를 가지고 있으며, 보혈약에 속하여 혈허(血虛), 혈어(血瘀), 혈한(血寒) 및 기체(氣滯) 등과 같은 질병의 여러 원인들을 개선하기 위해 사용되어 왔다.
허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)과 혈관성 치매(vascular dementia, VaD)는 뇌의 혈행 장애에 의해 혈액 내에 포함되어 있는 에너지와 영양분이 적어지면 질환으로, 허혈성 뇌졸중은 뇌혈관의 폐색으로 뇌혈류가 감소되어 경색이 생기며, ...

한의학에서 당귀(當歸, Roots of Angelica gigas)는 보혈화혈(補血和血), 윤조활장(潤燥滑腸), 조경지통(調經止痛) 등의 효능이 있어 혈허두통(血虛頭痛), 월경부조(月經不調) 등의 병증에 대한 치료 효과를 가지고 있으며, 보혈약에 속하여 혈허(血虛), 혈어(血瘀), 혈한(血寒) 및 기체(氣滯) 등과 같은 질병의 여러 원인들을 개선하기 위해 사용되어 왔다.
허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)과 혈관성 치매(vascular dementia, VaD)는 뇌의 혈행 장애에 의해 혈액 내에 포함되어 있는 에너지와 영양분이 적어지면 질환으로, 허혈성 뇌졸중은 뇌혈관의 폐색으로 뇌혈류가 감소되어 경색이 생기며, 혈관성 치매는 허혈성-저산소성 뇌 병증(ischemic-hypoxia encephalopathy)에 의해 생기는 질환으로 허혈성 뇌졸중과도 관련 있는 병증이다.
본 학위 논문의 CHAPTER 1에서는 허혈성 뇌졸중에 대한 당귀 메탄올 추출물의 효과를 확인하기에 앞서 허혈성 뇌졸중 재연성 있는 동물 모델을 개발하기 위하여 기존의 실험 방법들 중 일부를 개선하였는데, 중대뇌동맥(middle cerebral artery, MCA)을 막기 위해 사용되는 필라멘트의 규격으로 8-0 monofilament(직경 0.04-0.05 mm)를 실리콘으로 코팅하여(약 0.10-0.12 mm)사용하였다. 또한 상대적인 혈류량 측정(relative cerebral blood flow)을 모든 생쥐의 수술적 처치 도중 모니터 하였으며, 상대적 혈류량이 약 20% 이하로 지속적으로 유지된 경우에만 MCA가 폐색된 것으로 판정하였다. 또한 MCA의 일과성 폐색(tMCAO)과 영구적 폐색(pMCAO)에 의한 생쥐의 뇌 손상 차이, 각 그룹간의 1개월 생존율도 확인하였는데, MCA를 막은 시간에 따라 경색량이 재연성 있게 증가하며 동시에 생존율도 줄어들었음을 확인하였다.
CHAPTER 2에서는 당귀 메탄올 추출물을 뇌졸중 유도 이전에 투여(pre-treatment)한 경우와 이후에 투여(post-treatment)한 경우를 구분하여 그 효과를 알아보았다. 당귀 메탄올 추출물 전처리를 통해 후처리의 적정 농도를 찾고자 300, 1000, 3000 mg/kg으로 투여를 하였다. 그 결과 1000 mg/kg의 농도로 2번 전 처리 하였을 때 경색이 크게 줄었으며, 전처리에서 가장 효과가 있었던 농도로 후 처리하였을 경우 통계적으로 유의하지 않았지만 penumbra 부위에서 세포 보호효과를 나타내었다. 특히 당귀 메탄올 추출물은 후처리 하였을 경우보다 전처리를 하였을 때 그 효과가 강하게 나타났는데, 동측성 대뇌 반구(ipsilateral cerebral hemisphere)에 강한 신경세포 보호효과를 가지며 이러한 효과는 뇌 부종(brain edema), 산화적 스트레스, 염증 및 세포사멸을 막는 기전에 의한 것으로 확인되었다.
CHAPTER 3에서는 혈관성 치매를 유도하기 위해 양측 경동맥을 협착(bilateral carotid artery stenosis, BCAS) 시킨 생쥐에 대해 당귀 메탄올 추출물의 효과를 알아보았다. 경동맥을 협착을 위해 micro-coil(직경 약 0.18 mm)을 양쪽 경동맥에 감아 1달간 유지시켰으며, 그 기간 동안 당귀 메탄올 추출물 투여하였다. 뇌조직 내 단백질 변화 분석을 통해 BCAS 모델의 반구(hemisphere)에서 c-Jun N-terminal kinases (JNK)와 intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) 발현이 억제됨으로써 tumor necrosis factor-α (TNF-α)가 줄어드는 것으로 추측하였는데, 이는 뇌혈관 내에 monocyte adhesion을 방해함에 따른 반응이라 생각된다. 이러한 반응에 대해 당귀 메탄올 추출물을 30 mg/kg으로 투여한 경우(AGL 그룹) 이러한 반응이 억제됨을 확인하였다. 또한 해마에 대해서는 300 mg/kg(AGH 그룹)으로 투여하였을 경우 extracellular signal-regulated kinase-1 (ERK)와 JNK의 인산화를 감소시켜 염증반응을 억제 시켰으며 사이토카인들과 산화질소 생성이 감소되었다. 또한 BCAS 모델에서 tau protein이 과발현되었는데, 이에 대해 300 mg/kg(AGH 그룹)으로 투여한 경우 발현이 억제되었으며, 또한 신경 세포의 손상도 감소되는 것을 확인하였다.
따라서 본 연구를 통해 당귀 메탄올 추출물은 뇌졸중 및 혈관성 치매 환자들에 대해 효과가 있을 것을 기대되며 앞으로 뇌와 관련된 여러 질환의 연구에 활용될 수 있기를 기대한다.

Abstract ▼ AI-Helper

In Korean herbal medicine theory, Angelica gigas roots (當歸) has been used to treat headache by lack of blood, diseases caused by blood shortage or clusters in the body. In terms of Korean medicine, there are many causes of stroke such as wind (風), anger (火), phlegm (痰) and weak (虛). Thus, A. gigas r...

In Korean herbal medicine theory, Angelica gigas roots (當歸) has been used to treat headache by lack of blood, diseases caused by blood shortage or clusters in the body. In terms of Korean medicine, there are many causes of stroke such as wind (風), anger (火), phlegm (痰) and weak (虛). Thus, A. gigas roots act as remove unnecessary body fluid in the body or stagnated blood circulation, and based on above theories, A. gigas roots were assumed to help blood circulation in the brain and that’s why A. gigas roots were used in this study.
Ischemic stroke and vascular dementia (VaD) are caused by decrease in energy and nutrients contained in the blood due to brain circulation disorders. Ischemic stroke is an occlusion of the cerebral blood vessels resulting in decreased cerebral blood flow and infarction. VaD is caused by ischemic-hypoxia encephalophathy and is associated with ischemic stroke.
In CHAPTER 1, to modify surgical protocols for mouse ischemic stroke model, 8-0 monofilament (0.04-0.05 mm diameter) coated with silicon (about 0.10-0.12 mm) was used to block the middle cerebral artery (MCA). Relative cerebral blood flow (rCBF) was also confirmed in all mice and MCA was considered to be occluded when the rCBF was sustained under 20%. To investigate the nature in brain damage caused by transient MCA occlusion (tMCAO) and permanent MCA occlusion (pMCAO), pathophysiologic differences were observed, and the 1-month survival rate also investigated. As results, the amount of infarction volume increased in accordance with the time windows of MCAO.
In CHAPTER 2, methanol extract of A. gigas roots (AG) administration method was divided by pre-treatment and post-treatment to tMCAO induced mice. The infarction volume caused by 120 min tMCAO was significantly reduced by AG pre-treatment twice at a concentration of 1000 mg/kg. Post-treatment of AG at the same dose showd no statistically significant effect on infarction volume, but had neuro-protective effect in the penumbra region. When AG was pre-treated to MCAO induced mice, AG showed neuro-protective effects and its underlying mechanisms were identified as preventing brain edema, oxidative stress, inflammation and apoptosis.
In CHAPTER 3, the neuro-protective effect of AG in the bilateral carotid artery stenosis (BCAS) model was studied. To induce arterial stenosis for 1-month, micro-coil (inner diameter, 0.18 mm) applied to bilateral common carotid artery (CCA) by coiling outer surface of CCA. When BCAS was induced to mouse, tumor necrosis factor-α (TNF-α) was decreased which consequently inhibit the expression of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), and the cascade was thought to be due to the inhibition of monocyte adhesion in the cerebral blood vessels. In contrast, AG treatment ameliorated BCAS induced protein changes not only TNF-α related cascade but also hyper-phosphorylation of tau protein.
In summary, it is clear that AG has strong potential against ischemic stroke and VaD, thus, further studies on brain diseases should be conducted to identify pharmacological activity of A. gigas roots.