심장비대증은 심근경색, 판막질환, 고혈압, 대동맥 협착 등에 의한 적응반응으로 심근세포의 크기가 증가되어 심장비대증이 유발된다. 이로 인하여 두꺼워진 심장 벽에 의해서 심박출량이 감소되며, 더 나아가 심부전이 발생된다. 십조탕 (十棗湯, Sibjotang)은 장중경(張仲景)의 [상한론(...
심장비대증은 심근경색, 판막질환, 고혈압, 대동맥 협착 등에 의한 적응반응으로 심근세포의 크기가 증가되어 심장비대증이 유발된다. 이로 인하여 두꺼워진 심장 벽에 의해서 심박출량이 감소되며, 더 나아가 심부전이 발생된다. 십조탕 (十棗湯, Sibjotang)은 장중경(張仲景)의 [상한론(傷寒論)] 에 처음 기록되어 있으며, 복음(伏飮), 상한(傷寒), 현음(懸飮)의 증상에 처방 된다고 기술되어 있다. 뿐만 아니라 삼출성 늑막염, 여러가지 원인에 의한 복수, 부종에 사용된다고 기록되어 있다. 십조탕은 항암, 항염증, 항알레르기 효과에 대한 연구는 이루어졌으나, 심장 질환과 이에 관련된 세포 모델에서의 약리 효과에 대한 연구는 부족하다. 따라서 본 연구에서는 세포실험을 진행하여 doxorubicin에 의해 유도된 심장 독성에 대하여 십조탕의 심장비대증에 대한 약리학적 효과를 검증하고자 하였다. 십조탕은 doxorubicin에 의하여 유도된 세포사멸을 현저하게 억제 시켰으며, 증가된 심근아세포인 H9c2 세포 크기를 감소시켰다. 또한, 심장비대증이 발생하였을 때 증가되는 펩티드호르몬인 atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP) 및 심장 근육에서 굵은 필라멘트를 구성하는 β-myosin heavy chain (β-MHC)의 발현 증가를 십조탕이 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 심장비대증에 의해 증가되는 심장 근육에서 굵은 필라멘트를 구성하는 myosin regulatory light chain 2 (MLC-2v)와 β-MHC의 발현 증가를 십조탕이 농도 의존적으로 감소시켰다. 세포생존, 세포사멸과 같은 세포의 기능을 조절하는 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 중 p38와 extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2) 인산화 정도가 십조탕에 의해 현저하게 감소되는 것으로 나타났다. 십조탕이 심장비대증과 관련된 유전자를 활성화하는 전사인자인 GATA binding factor 4 (GATA4)의 인산화를 억제시키는 것을 확인하였으며, 핵에서의 GATA4의 인산화 및 핵으로의 translocation을 억제시켰다. 뿐만 아니라 십조탕은 심장비대증과 관련된 전사인자 NFAT를 활성화시키는 calcineurin의 발현 증가를 감소시키며, 전사인자 NFAT의 nuclear translocation을 억제하였다. 또한, 십조탕은 세포사멸 관련 인자인 Caspase-9, Caspase-3, Bax, Bcl-2의 활성을 억제함으로써 세포사를 감소시켰다. 이러한 결과를 종합하여 보면, 십조탕은 심근아세포의 비대 관련 인자의 발현 및 Calcineurin/NFAT/GATA4 신호 전달 경로를 억제하고, 세포사멸 경로를 저해함으로써 심장 독성에 대한 보호 효과를 나타낸다고 사려된다.
심장비대증은 심근경색, 판막질환, 고혈압, 대동맥 협착 등에 의한 적응반응으로 심근세포의 크기가 증가되어 심장비대증이 유발된다. 이로 인하여 두꺼워진 심장 벽에 의해서 심박출량이 감소되며, 더 나아가 심부전이 발생된다. 십조탕 (十棗湯, Sibjotang)은 장중경(張仲景)의 [상한론(傷寒論)] 에 처음 기록되어 있으며, 복음(伏飮), 상한(傷寒), 현음(懸飮)의 증상에 처방 된다고 기술되어 있다. 뿐만 아니라 삼출성 늑막염, 여러가지 원인에 의한 복수, 부종에 사용된다고 기록되어 있다. 십조탕은 항암, 항염증, 항알레르기 효과에 대한 연구는 이루어졌으나, 심장 질환과 이에 관련된 세포 모델에서의 약리 효과에 대한 연구는 부족하다. 따라서 본 연구에서는 세포실험을 진행하여 doxorubicin에 의해 유도된 심장 독성에 대하여 십조탕의 심장비대증에 대한 약리학적 효과를 검증하고자 하였다. 십조탕은 doxorubicin에 의하여 유도된 세포사멸을 현저하게 억제 시켰으며, 증가된 심근아세포인 H9c2 세포 크기를 감소시켰다. 또한, 심장비대증이 발생하였을 때 증가되는 펩티드호르몬인 atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP) 및 심장 근육에서 굵은 필라멘트를 구성하는 β-myosin heavy chain (β-MHC)의 발현 증가를 십조탕이 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 심장비대증에 의해 증가되는 심장 근육에서 굵은 필라멘트를 구성하는 myosin regulatory light chain 2 (MLC-2v)와 β-MHC의 발현 증가를 십조탕이 농도 의존적으로 감소시켰다. 세포생존, 세포사멸과 같은 세포의 기능을 조절하는 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 중 p38와 extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2) 인산화 정도가 십조탕에 의해 현저하게 감소되는 것으로 나타났다. 십조탕이 심장비대증과 관련된 유전자를 활성화하는 전사인자인 GATA binding factor 4 (GATA4)의 인산화를 억제시키는 것을 확인하였으며, 핵에서의 GATA4의 인산화 및 핵으로의 translocation을 억제시켰다. 뿐만 아니라 십조탕은 심장비대증과 관련된 전사인자 NFAT를 활성화시키는 calcineurin의 발현 증가를 감소시키며, 전사인자 NFAT의 nuclear translocation을 억제하였다. 또한, 십조탕은 세포사멸 관련 인자인 Caspase-9, Caspase-3, Bax, Bcl-2의 활성을 억제함으로써 세포사를 감소시켰다. 이러한 결과를 종합하여 보면, 십조탕은 심근아세포의 비대 관련 인자의 발현 및 Calcineurin/NFAT/GATA4 신호 전달 경로를 억제하고, 세포사멸 경로를 저해함으로써 심장 독성에 대한 보호 효과를 나타낸다고 사려된다.
Cardiac hypertrophy is developed by various diseases such as myocardial infarction, valve diseases, hypertension, aortic stenosis. Doxorubicin is one for the most widely used anti-neoplastic agents, however severely limited due to its cumulative cardiotoxicity, which develops over time into congesti...
Cardiac hypertrophy is developed by various diseases such as myocardial infarction, valve diseases, hypertension, aortic stenosis. Doxorubicin is one for the most widely used anti-neoplastic agents, however severely limited due to its cumulative cardiotoxicity, which develops over time into congestive heart failure. Sibjotang (十棗湯, Shizaotang), traditional Korean medicine formula, has been reported regulates the body fluid blood pressure homeostasis. The present study was aimed at determining the effect and mechanism of Sibjotang on doxorubicin-induced cardiotoxicity in H9c2 cells. Immunofluorescence staining analysis showed that Sibjotang decreased doxorubicin-induced increase in H9c2 cell size in does dependent manner. Pre-treatment with Sibjotang significantly inhibited doxorubicin-induced cardiac hypertrophic markers such as atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), β-myosin heavy chain (β-MHC) mRNA expression levels. Sibjotang inhibited doxorubicin-induced ERK1/2 and p38 MAPK signaling pathway. In addition, Sibjotang significantly reduced hypertrophy-associated transcription factor GATA binding factor 4 (GATA 4) expression induced by doxorubicin. Sibjotang also decreased hypertrophy-associated calcineurin and NFAT protein levels induced by doxorubicin. Pre-treatment with Sibjotang significantly attenuated doxorubicin-induced apoptosis-associated protein such as Bax, caspase-3 and caspase-9 without affecting cell viability. In conclusion, SJT attenuates not only cardiac hypertrophy through the inhibition of calcineurin/NFAT/GATA4 pathway, but apoptosis induced by doxorubicin, respectively. Therefore, Sibjotang may be potential herbal therapies targeting cardiotoxicity resulting from anti-cancer agents.
Cardiac hypertrophy is developed by various diseases such as myocardial infarction, valve diseases, hypertension, aortic stenosis. Doxorubicin is one for the most widely used anti-neoplastic agents, however severely limited due to its cumulative cardiotoxicity, which develops over time into congestive heart failure. Sibjotang (十棗湯, Shizaotang), traditional Korean medicine formula, has been reported regulates the body fluid blood pressure homeostasis. The present study was aimed at determining the effect and mechanism of Sibjotang on doxorubicin-induced cardiotoxicity in H9c2 cells. Immunofluorescence staining analysis showed that Sibjotang decreased doxorubicin-induced increase in H9c2 cell size in does dependent manner. Pre-treatment with Sibjotang significantly inhibited doxorubicin-induced cardiac hypertrophic markers such as atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), β-myosin heavy chain (β-MHC) mRNA expression levels. Sibjotang inhibited doxorubicin-induced ERK1/2 and p38 MAPK signaling pathway. In addition, Sibjotang significantly reduced hypertrophy-associated transcription factor GATA binding factor 4 (GATA 4) expression induced by doxorubicin. Sibjotang also decreased hypertrophy-associated calcineurin and NFAT protein levels induced by doxorubicin. Pre-treatment with Sibjotang significantly attenuated doxorubicin-induced apoptosis-associated protein such as Bax, caspase-3 and caspase-9 without affecting cell viability. In conclusion, SJT attenuates not only cardiac hypertrophy through the inhibition of calcineurin/NFAT/GATA4 pathway, but apoptosis induced by doxorubicin, respectively. Therefore, Sibjotang may be potential herbal therapies targeting cardiotoxicity resulting from anti-cancer agents.
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