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문제 정의
- 상기 이론적 배경을 바탕으로 본 기관에서는 국소적으로 진행된 직장암에서 수술 전 방사선 및 항암화학 동시 요법을 시행하여 일부 문헌에서 보고되고 있는 절제연 음성의 완전 근치절제율 증가와 수술 후 병기 감소에 대한 규명을 해 보고자 하였으며, 또한 이 치료법과 연관된 급성치료독성을 분석하여 그 수행도(feasibility)를 보기 위해 전향적 임상 연구를 시행하였다.
제안 방법
- 4 Gy를 시행하였다. 1회 조사시 투여되는 방사선량은 1.8 Gy로 1주일에 5회씩 조사되었다.
- 국소절제술을 시행 한 2예의 경우는 진단 당시 시행되어진 검사에서 4 cm 미만으로 직장수지 검사 상 부분고정소견을 보였으며, CT나 MRI 등에서 림프절 전이가 없는 것으로 생각되었던 CT3N0M0 병변으로 방사선 및 항암화학 동시요법 시행 후 수술 직전에 시행한 추적 검사에서 종양의 대부분이 소실되어 복부절개를 통한 수술은 시행하지 않고 국소절제술을 시행하였다.
- 그 외에 직장암이 방광 후벽을 침범하여 수술시 저위 전장절제술과 함께 부분 방광절제술을 시행한 예가 2 예에서 있어 이들 3예를 부분 내용제거술로 분류하였다
- 그리고 매주 일반혈액검사 및 체중 측정도 시행하였다. 이를 통해서 얻어진 치료와 연관된 독성은 RTOG/EORTC 기준20) 을 이용하여 분류하였다 한 환자에서 두 가지 이상의 부작용이 나타날 경우 이를 각각 하나의 건 수로 처리하였다.
- 3문 또는 4문 조사를 시행하였다. 또한 방사선치료와 연관된 소장 독성을 최소화하기 위해 세부 지침을 시행하였다. 즉, 환자의 방광이 소변으로 가득 찬 상태에서 자세를 앙와위로 하여 방광에 의해 소장이 골반에서 제외되도록 훈련 및 교육을 시켰다.
- 전체 대상 환자가 T3 이상으로 국소진행성 병변이었으며, 직장주위 지방조직 침범으로 T3 로 분류된 예가 16예, 주변 장기 침범 소견을 보여 T4로 병기 결정 된 예가 15예 있었다. 림프절 병기 결정은 영상 진단법의 특이도에 따른 논란의 여지가 있어 정확한 병기 결정을 하기에는 무리가 있으나, 진단 방사선과 전문의의 판독에 근거하여 L5 cm 이상의 림프절 비대가 있거나, 괴사성 림프절이 보이는 경우를 의미 있는 것으로 보고 의심되는 림프절이 없을 경우 NO, 4개 미만일 때는 N1, 4개 이상인 경우 N2로 림프절 병기 결정을 하였다. 전체 환자 중, N0는 4예, N1은 21예, N2는 6예였다Qable 1).
- 방사선 치료 첫째 주와 다섯째 주에 항암화학요법이 동시에 투여되었으며, 방사선 치료종료 후 4~6주 정도에 근치적 절제술을 시행하였다(Fig. 1).
- 방사선치료는 고 에너지 방사선(6 MV 혹은 10 MV)을 이용하였으며, 3문 또는 4문 조사를 시행하였다. 또한 방사선치료와 연관된 소장 독성을 최소화하기 위해 세부 지침을 시행하였다.
- 방사선치료와 항암화학요법이 동시에 시행되는 첫째 주와 마지막 주에는 매일, 그리고 방사선 치료만 시행되는 기간에는 일주일에 적어도 한 번씩 진찰 및 면담을 시행하였다. 그리고 매주 일반혈액검사 및 체중 측정도 시행하였다.
- 병기 감소율은 진단 당시 시행되었던 병기 결정 검사에서 정해진 병기와 수술 후 수술 검체를 통해 얻어진 병기를 비교하였다. 전체 환자에서 T 병기, N 병기, Stage (AJCC 체계) 를 비교하고, 각각의 초기 진단 병기에서 수술 후 변화된 병기로의 분석을 통해 T 병기 감소율 및 전체 병기 감소율을 산출했다.
- 수술 전 방사선 및 항암화학 동시요법의 급성 독성을 오심/구토, 구강점막염, 설사, 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 회음부 피부반응 등 7가지 항목으로 구분하여 분석하였다. 각각의 증상의 정도에 따른 분류를 Table 3에서 보여주고 있다.
- 치료 기간 동안 두 cycles이 투여되었다. 수술 후 유지 함암화학요법은 수술 후 MAC 병기가 B2 이상인 환자를 대상으로 5-FU (450 mg 〜500 mg/m2, 5 days, IV bolus)와 LV(30 mg/m2, 5 days, IV bolus)를 추가로 10회 시행하였다.
- 이를 통해서 얻어진 치료와 연관된 독성은 RTOG/EORTC 기준20) 을 이용하여 분류하였다 한 환자에서 두 가지 이상의 부작용이 나타날 경우 이를 각각 하나의 건 수로 처리하였다. 수술 후 초기에 발생할 수 있는 합병증도 분석하였다.
- 이들 환자를 제외한 31명의 환자가 수술 전 방사선 및 항암 화학 동시요법 후 근치적 수술을 시행 받았으며, 이들을 대상으로 결과를 분석하였다. 대상 환자의 연령 분포는 39 세부터 69세까지였으며, 중앙값은 55세였다.
- 전체 환자에서 T 병기, N 병기, Stage (AJCC 체계) 를 비교하고, 각각의 초기 진단 병기에서 수술 후 변화된 병기로의 분석을 통해 T 병기 감소율 및 전체 병기 감소율을 산출했다. 추적기간이 짧아서(중앙값 17개월) 생존율 분석은 향후로 미루고, 일단 조기 국소재발율(early local recurrence rate)을 분석하였다.
- 또한 방사선치료와 연관된 소장 독성을 최소화하기 위해 세부 지침을 시행하였다. 즉, 환자의 방광이 소변으로 가득 찬 상태에서 자세를 앙와위로 하여 방광에 의해 소장이 골반에서 제외되도록 훈련 및 교육을 시켰다.
- 전체 환자에서 T 병기, N 병기, Stage (AJCC 체계) 를 비교하고, 각각의 초기 진단 병기에서 수술 후 변화된 병기로의 분석을 통해 T 병기 감소율 및 전체 병기 감소율을 산출했다. 추적기간이 짧아서(중앙값 17개월) 생존율 분석은 향후로 미루고, 일단 조기 국소재발율(early local recurrence rate)을 분석하였다. 이는 SPSS 통계처리 프로그램을 이용한 Kaplm-Meicr법을 통해 산출하였다.
- 항암화학요법은 5-FU (5-fluorouracil 370 mg~450 mg/㎡)와 LV (Leucovorin 20 mg/n?)을 각각 IV bolus로 5일간 투여하는 것을 1 cycle로 하여 방사선 치료와 동시에 투여되었고, 방사선 치료 기간 동안 두 cycles이 투여되었다. 수술 후 유지 함암화학요법은 수술 후 MAC 병기가 B2 이상인 환자를 대상으로 5-FU (450 mg 〜500 mg/m2, 5 days, IV bolus)와 LV(30 mg/m2, 5 days, IV bolus)를 추가로 10회 시행하였다.
대상 데이터
- 1995년 1월부터 1998년 6월까지 본 기관에 내원하여 직장암 진단을 받은 후 진행성 병변으로서 근치절제가 불가능하다고 판단 된 37명의 환자들을 대상으로 전향^ 연구를 시행하였다. 본 연구에서 근치절제가 불가능한 직장암에 대한 정의는 병변이 주변 장기나 구조물에 유착되어 있거나 침범을 하여 절제연 음성의 근치적 종양제거가 힘든 경우로 정의하였다.
- 31명의 환자 중 25명은 45 Gy를 전골반조사를 시행하였으며, 6명은 추가로 종양이 있는 부위에만 치료범위를 줄여서 3회 더 조사하여 총 50.4 Gy를 시행하였다. 1회 조사시 투여되는 방사선량은 1.
- 예후와 삶의 질은 매우 저조해진다. 본 연구의 대상 기간에 연구에 포함된 환자가 37명이며, 이 중 계획된 수술 전방사선 및 항암화학 동시요법을 제대로 종료한 환자는 32명으로 수술하기 전에 폐 전이가 있어서 전신 항암 화학요법만 시행한 1예를 제외하고는 모두(97%)가 근치적 목적의 수술을 받을 수 있었다. 또한, 치료와 연관된 독성은 경미하였다.
- 본 연구의 대상 환자로서의 자격 기준은 우선 조직 검사상 직장 선암으로 진단되어야 하고 원격 전이가 없어야 하며, 직장 수지 검사에서 부분 고정(tetheied) 혹은 고정(fixed) 된 소견을 보이거나 경직장 초음파 및 방사선학적 검사(CT, MRI)에서 타장기로의 침범이 있는 경우였다. AJCC 체계19)에 의한 T 병기는 모든 환자에서 T3 이상이었다.
- 수 있다. 절제연 음성의 근치절제가 가능한 경우는 유동적인 경우에 한정되어 있으므로 본 연구에서는 부분고정 혹은 고정된 직장 수지 검사 소견을 보이는 환자가 포함되어 있다. 그 밖에 영상 진단 검사 상 타 장기로의 침범 등이 이를 판단하는 기준이 된다.
데이터처리
- 추적기간이 짧아서(중앙값 17개월) 생존율 분석은 향후로 미루고, 일단 조기 국소재발율(early local recurrence rate)을 분석하였다. 이는 SPSS 통계처리 프로그램을 이용한 Kaplm-Meicr법을 통해 산출하였다.
이론/모형
- 그리고 병변의 위치는 직장의 상, 중, 하 세 부분 중에서 대개 두 분절이상에 걸쳐 있었다. 수술 전·후 병기 결정은 1997 AJCC 체계를 사용하였으며, Table 1에 기술 된 대상 환자의 수술 전 병기는 임상 병기이며, 수술 후 병기는 해부 병리적 병기이다. 전체 대상 환자가 T3 이상으로 국소진행성 병변이었으며, 직장주위 지방조직 침범으로 T3 로 분류된 예가 16예, 주변 장기 침범 소견을 보여 T4로 병기 결정 된 예가 15예 있었다.
- 그리고 매주 일반혈액검사 및 체중 측정도 시행하였다. 이를 통해서 얻어진 치료와 연관된 독성은 RTOG/EORTC 기준20) 을 이용하여 분류하였다 한 환자에서 두 가지 이상의 부작용이 나타날 경우 이를 각각 하나의 건 수로 처리하였다. 수술 후 초기에 발생할 수 있는 합병증도 분석하였다.
성능/효과
- 먼저 시도된 것은 항암화학요법 없이 수술 전 방사선 단독요법으로 근치절제율을 높이고자 하는 시도가 여러 기관에서 있었다.3~6) 이에 대한 성적으로 절제연 음성의 완전 근치절제는 수술 요법 단독에 비해서는 크게 향상되었지만, 44~ 64% 정도에 그쳐 여전히 많은 수의 환자에서 잔류 미세암혹은 육안암이 있었으며, 조직학적 완전 관해율은 0〜6%이며, 골반 임파절 양^율은 40-86%였다. 따라서, 국소 재발율도 24〜55%로 매우 높은 상태였다.
- 많이 시행되었다.3~6)수술 전 방사선 요법의 시행으로 절제연 음성의 완전근치절제는 수술 요법 단독의 10~ 30%에 비해 약 50% 정도로 크게 향상되었지만, 여전히 약 1/2의 환자에서 잔류 미세암 혹은 육안암이 있었으며 국소재발율도 24~55%로 매우 높은 상태였다. 하지만 직장암의 수술 후 보조요법에서 방사선 치료에 항암약물요법을 병행함으로써 국소제어율과 생존율에 큰 향상을 가져왔고,7~9) 약물요법에 있어서는 5-Fluorouracil (FU) 단독 보다 5-FU/Leu- covorin (LV) 병합요법이 나은 성적이 보고된 바 있으며, 12) In vivo와 In vitro에서 5-FU의 방사선감작(radiosensiti- zatian)에 대한 결과 보고12,14) 들을 바탕으로 가장 주목받게 된 보조 요법은 수술 전 방사선 및 항암화학 동시요법이다.
- 국소적으로 진행되어 근치절제가 어려운 직장암에서 계획된 수술 전 방사선 및 항암화학 동시요법을 통해서 수술 후병기 감소(68%)와 높은 완전근치절제율(94%)을 얻을 수 있었다. 치료에 따른 독성도 대부분 경미하여 좋은 순응도를 보였다.
- 각각의 증상의 정도에 따른 분류를 Table 3에서 보여주고 있다. 대부분의 치료 중 부작용은 경미하거나, 투약으로 그 증상이 쉽게 완화되었던 Grade I/H 였으며, 심각한 부작용으로 Grade m 4예(13%), Grade IV 2예(6%)의 백혈구 감소증이 있었지만, GM-CSF 투여로 빨리 회복되었다. 연구 기간중 치료로 인한 사망은 없었다.
- 진단 당시 T3로 분류되었던 16 예는 수술 후 TO(완전관해) 1예, Tl 1예, T2 6예, T3 8예였으며, T4로 분류되었던 15예는 수술 후 TO(완전관해) 1예, Tl 1예, T2 3예, T3 8예, T4 2예로 분포되었다. 따라서 수술 전·후로 T 병기가 감소된 환자는 전체 31예 중 21예로 T 병기 감소율은 68%였다. 또한 진단 당시 Stage II로 분류되었던 4예는 수술 후에 Stage I 1 예, Stage H 3예로 분류되었으며, Stage III로 분류되었던 27예는 수술 후 병리적 완전 관해 2예(6%), Stage I 7예(25%), Stage H 11예(35%), Stage ffl 5예(16%), 그리고 절제된 림프절 중 common iliac lymph node 가 양성으로 나와 Stage IV로 분류된 2예(6%)로 분포되어 수술 후 전체 병기 감소율은 68%(21/31)였다.
- 치료에 따른 독성도 대부분 경미하여 좋은 순응도를 보였다. 따라서 저자들은 수술 전 방사선 및 항암화학 동시 요법이 국소진행성 병변을 가진 직장암에서 효과적인 병기 감소와 근치절제율을 향상시킬 수 있는 하나의 중요한 치료 방법이 될 수 있다는 결론을 얻었다. 나아가 이러한 치료를 통해 얻어지는 국소 제어율과 전체 생존율에 대해서는 계속적인 추적관찰을 통해 분석해 나갈 예정이다.
- 따라서 수술 전·후로 T 병기가 감소된 환자는 전체 31예 중 21예로 T 병기 감소율은 68%였다. 또한 진단 당시 Stage II로 분류되었던 4예는 수술 후에 Stage I 1 예, Stage H 3예로 분류되었으며, Stage III로 분류되었던 27예는 수술 후 병리적 완전 관해 2예(6%), Stage I 7예(25%), Stage H 11예(35%), Stage ffl 5예(16%), 그리고 절제된 림프절 중 common iliac lymph node 가 양성으로 나와 Stage IV로 분류된 2예(6%)로 분포되어 수술 후 전체 병기 감소율은 68%(21/31)였다. 림프절 병기는 앞서 언급한 바와 같이 수술 전 임상병기 결정에 있어서 영상진단법의 특이도에 있어 논란의 여지가 있어서 한계가 있지만, T3 이상의 국소 진행성 병변에서 수술 후 림프절에 암세포가 존재하지 않는 NO인 경우가 25예(81%라는 점에서 수술 전 항암 화학 방사선요법을 통해 림프절 병기가 감소됐음을 유추할 수 있다
- 병기감소율(down staging rate)을 보면(Table 2), 수술 전 T 병기에 있어서 T3 16예(52%), T4 15예(48%)로 전체가 T3 이상의 국소진행성 병변이던 것이 방사선 및 항암화학 동시요법 후 시행한 수술 후 병기에서 TO 2예(6%), T1 2예(6%), T2 9예(29%), T3 16예(52%), T4 2예(6%)로 상당한 병기 감소를 보이고 있다. T4 병기만 보면 전체 48%를 차지하던 것이 6%로 감소하였다.
- 본 기관에서는 수술 전 방사선 및 항암화학 동시 요법을 통해서 병리적 완전관해율 6%, 임상적 완전관해율 23%, 절제 연 음성의 완전근치절제율 94%로 상기 기관들과 대등한 성적을 보여주고 있다.
- 본 연구의 대상 환자의 추적 관찰 기간은 최소 12개월 부터 최대 44개월까지이며, 중앙값은 17개월이었다. 3년 국소재발율(actuarial local recurrence rate)은 18%였다.
- 이때 고용량의 엽산을 쓴 경우에는 5-FU의 적정량을 쓸 수 없었기 때문에, 이들은 저용량의 엽산과 5-FU를 방사선과 동시에 시행하는 것이 적당함을 주장하였다. 이렇게 함으로써 국소적으로 진행된 직장암의 병변에서 절제연 음성의 근치절제율은 97%, 병리적완전관해율 11%, 그리고 4년 무병생존율과 전체생존율은 각각 67%, 76% 였다. Chen 등24)은 31명의 국소 진행성 직장암을 대상으로 한 연구에서 수술 전 동시화학방사선요법을 시행하여 30%의 병리적 완전관해율과 중앙추적관찰 기간 24개월에 국소재발율이 16%이고, 3년 생존율은 68%로 역시 좋은 성적을 보여주고 있다.
- 수술 전·후 병기 결정은 1997 AJCC 체계를 사용하였으며, Table 1에 기술 된 대상 환자의 수술 전 병기는 임상 병기이며, 수술 후 병기는 해부 병리적 병기이다. 전체 대상 환자가 T3 이상으로 국소진행성 병변이었으며, 직장주위 지방조직 침범으로 T3 로 분류된 예가 16예, 주변 장기 침범 소견을 보여 T4로 병기 결정 된 예가 15예 있었다. 림프절 병기 결정은 영상 진단법의 특이도에 따른 논란의 여지가 있어 정확한 병기 결정을 하기에는 무리가 있으나, 진단 방사선과 전문의의 판독에 근거하여 L5 cm 이상의 림프절 비대가 있거나, 괴사성 림프절이 보이는 경우를 의미 있는 것으로 보고 의심되는 림프절이 없을 경우 NO, 4개 미만일 때는 N1, 4개 이상인 경우 N2로 림프절 병기 결정을 하였다.
- T4 병기만 보면 전체 48%를 차지하던 것이 6%로 감소하였다. 진단 당시 T3로 분류되었던 16 예는 수술 후 TO(완전관해) 1예, Tl 1예, T2 6예, T3 8예였으며, T4로 분류되었던 15예는 수술 후 TO(완전관해) 1예, Tl 1예, T2 3예, T3 8예, T4 2예로 분포되었다. 따라서 수술 전·후로 T 병기가 감소된 환자는 전체 31예 중 21예로 T 병기 감소율은 68%였다.
- 치료에 따른 독성도 대부분 경미하여 좋은 순응도를 보였다. 따라서 저자들은 수술 전 방사선 및 항암화학 동시 요법이 국소진행성 병변을 가진 직장암에서 효과적인 병기 감소와 근치절제율을 향상시킬 수 있는 하나의 중요한 치료 방법이 될 수 있다는 결론을 얻었다.
후속연구
- 따라서 저자들은 수술 전 방사선 및 항암화학 동시 요법이 국소진행성 병변을 가진 직장암에서 효과적인 병기 감소와 근치절제율을 향상시킬 수 있는 하나의 중요한 치료 방법이 될 수 있다는 결론을 얻었다. 나아가 이러한 치료를 통해 얻어지는 국소 제어율과 전체 생존율에 대해서는 계속적인 추적관찰을 통해 분석해 나갈 예정이다.
- Mayo CliiM긔에서는 37명의 환자를 대상으로 한 연구에서 상당한 국소재발율의 감소를 보였으며(20% vs 76%), 약간의 생존율 향상도 보여주었다. 하지만 전자선 수술 중 방사선치료는 그 자체로서는 여전히 낮은 전체 생존율을 보이고 있으며, 이들 대상환자의 상당수에서 원격 전이가 생겨 전체 생존율을 떨어뜨리므로 전신 항암화학요법의 추가적인 도입이 필요하다는 것을 보여주었다. 또한 이 치료법에서 만성 합병증도 높게 보고되는데, 신경독성은 대략 32%에서, 그리고 요관이 치료범위에 포함되는 경우에서는 약 63%의 신수종이 발생됨이 보고되므로, 세심한 주의를 가지고 치료를 시행해야 되겠다.
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