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문제 정의
- 본 연구는 국소 진행된 식도암 환자들에게 시행한 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법의 치료 순응도, 병기 하강율, 생존율, 생존율에 영향을 미치는 예후인자 및 초기실패양상을 분석하여 이 치료 방침의 유용성에 대해 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 4%)이 계획된 수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법을 완료하였다. 1명의 환자는 백혈구 감소증으로 두 번째 항암 화학치료를 시행하지 못하였고, 2명의 환자는 오심과 구토로 항암 화학치료를 거부하였으며, 1명의 환자는 수술 전 치료 도중 진행병변으로 판단되어 계획된 치료 일정을 완료하지 않고 조기에 수술을 시행하였다.
- 함께 1주와 4주에 2회 시행하였다. Cisplatine 60 mg/nf/day 의 용량으로 1주와 4주의 첫째 일에 일시 주사하였으며 5-FU는 1,000 mg/iS/day의 용량으로 1주와 4주에 각각 4일간 지속 정주하였다.
- 대상 환자의 추적 관찰은 수술 후 1년 동안 매 4개월 마다 흉부 전산화 단층촬영을 시행하였고 수술 2년 후부터 매 6개월 마다 흉부 전산화 단층활영 및 위-식도 내시경을 시행하여 재발 유무를 확인하는 것을 원칙으로 하였다. 항암치료와 방사선치료의 부작용은 RTOG 등급(6)을 이용하여 분류하였고, 생존율의 계산은 Kaplan-Meyer 법을, 생존율 간의 비교는 log rank 법을 각각 사용하였으며, 예후 인자의 다변량 분석은 Cox regression model을 이용하였다.
- 동시병용 방사선-항암화학요법 종료 4~6주 후 Ivor-Lewis 술기와 2-영역 혹은 3-영역 림프절 적출술을 시행하였으며, 림프절 적출술의 범위는 종양과 전이된 림프절의 위치와 크기 등을 고려하여 흉부 외과의사가 결정하였다.
- 모든 환자들은 진단 시 병력청취 및 이학적 검사, 흉부 X-선 사진, 위-식도 내시경, 흉부 전산화 단층촬영을 시행하였고, 흉부 전산화 단층촬영에서 기관 침범이 의심될 경우 기관지 내시경으로 침범여부를 확인하였다. 또 일부 환자에서는 내시경적 초음파 검사, 양전자 단층촬영술(PET) 및 전신 골스캔 등을 시행하여 병기 결정에 참고하였다.
- 모의치료의 방법으로 연구 기간의 초반에는 주로 투시 촬영에 의한 2차원적 모의치료를, 후반에는 CT 촬영에 의한 3차원적 모의치료를 시행하였다. 방사선조사는 대부분의 경우 10 MV X-선을 이용하였으며 일일선량 1.
- 방사선조사 범위는 임상 및 검사 소견을 종합하여 확인된 원발 종양과 전이 림프절로부터 위-아래로 5 cm의 여유를 두었으며, 전이의 증거가 없는 쇄골상부 및 상복부 림프절에 대한 예방적 방사선조사는 시행하지 않았다. 모의치료의 방법으로 연구 기간의 초반에는 주로 투시 촬영에 의한 2차원적 모의치료를, 후반에는 CT 촬영에 의한 3차원적 모의치료를 시행하였다.
- 2%)이 있었는데 모두 가역적으로 대증요법으로 회복되었다(Table 2). 식도 절제술 시행 환자 중 7명의 환자가 수술로 인한 성대마비가 있었고 7명의 환자가 수술 후 폐렴이 발생하였으며 1명의 환자는 문합부 출혈이 발생하여 내시경적 지혈술을 시행하였다.
- 항암 화학요법은 Cisplatin과 5-FU를 이용하여 방사선치료와 함께 1주와 4주에 2회 시행하였다. Cisplatine 60 mg/nf/day 의 용량으로 1주와 4주의 첫째 일에 일시 주사하였으며 5-FU는 1,000 mg/iS/day의 용량으로 1주와 4주에 각각 4일간 지속 정주하였다.
대상 데이터
- 견딜 정도로 양호한 경우로 제한하였다. 1998년 3월부터 2005년 5월까지 식도암으로 진단 받고 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법을 받은 환자는 모두 68명이었는데, 이들 중 위의 포함 기준에 맞지 않는 6명(동시 발생 위암 3명, 동시 발생 방광암 1명, 동시 발생 간암 1명, 만성 간 경화 1명)과 추적 관찰이 불가능하였던 1명 등 7명을 제외한 61명의 환자들을 대상으로 본 연구의 분석을 시행하였다.
- 수술을 시행한 53명의 환자를 대상으로 최초 실패양상을 분석하였다. 53명의 환자 중 27명(50.
데이터처리
- 항암치료와 방사선치료의 부작용은 RTOG 등급(6)을 이용하여 분류하였고, 생존율의 계산은 Kaplan-Meyer 법을, 생존율 간의 비교는 log rank 법을 각각 사용하였으며, 예후 인자의 다변량 분석은 Cox regression model을 이용하였다.
성능/효과
- 2명(3.2%)의 환자가 치료와 관련된 부작용으로 사망하였는데, 식도절제술 후 38일째 급성 호흡부전증으로 1명이 사망하였고, 방사선 병용 항암화학치료 종료 30개월 후 치료 연관 폐렴으로 1명이 사망하였다.
- 국소 진행된 식도암환자를 대상으로 시행한 수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법에 대한 순응율은 양호하였다. 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법으로 양호한 병기 하강율과 생존율을 얻을 수 있었으며 단변량 분석에서 생존율에 양호한 영향을 미치는 인자로는 수술 전 원격 림프절 전이가 없는 경우와 수술 후 병리학적 완전관해를 얻은 경우인 것으로 나타났다.
- 4%로 양호하였다. 동시병용 방사선-항암 화학요법에 의한 사망과 수술과 연관된 사망은 각각 1명(1.6%/1.8%) 으로 다른 연구에서 보고된 방사선-항암요법에 의한 사망율의 평균 3% (0-15%), 수술과 연관된 사망률의 평균 9% (0~29%)23)과 비교하여 양호하였다. 방사선-항암요법에 의한 급성 부작용 중 Grade 3 이상의 식도염이 발생한 환자는 2명(3.
- 방사선 병용 항암화학요법 후 수술을 시행한 환자들의 50.8%에서 치료 실패가 발생했는데, 국소재발율이 9.4%, 국소재발 및 원격전이율이 18.8%, 원격전이율이 22.6%로 총 국소재발 및 총 원격전이는 각각 28.2%, 41.4%인 것으로 나타났다. Geh 등23)이 수술 전 방사선 병용 항암 화학요법을 시행한 27개의 임상연구 대상환자 1256명의 치료실패 양상을 분석한 보고에 따르면, 전체 치료 실패율이 46% 이었고, 국소재발이 9%, 국소재발 및 원격전이가 6%, 원격전이가 31%로, 총 국소재발율 및 총 원격전이율은 각각 15%와 37%였다.
- 본 연구에 포함된 61명 환자들 중 57명이 계획된 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법을 완료하여 치료 순응도는 93.4%로 양호하였다. 동시병용 방사선-항암 화학요법에 의한 사망과 수술과 연관된 사망은 각각 1명(1.
- 4%이었다. 본 연구에서 병리학적 완전관해를 보인 17명의 환자 중 6 명에서 치료 실패가 발생하였는데, 이들 중 3명의 환자가 임상 병기 IV병기 환자였고 모든 환자에서 초기 치료 실패로 원격전이가 발생하였다. 이로 인해 원격전이율이 높아진 것으로 생각되며, 수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법 후 병리학적 완전관해를 보인 환자에서도 원격전이가 발생하는 것으로 볼 때 이들에게도 원격전이율을 낮추기 위한 추가적인 항암화학요법이 필요할 것으로 생각된다.
- 4%에서 원격전이가 발생하여 Geh 등23)의 보고와 비교하여 높은 국소재발이 있었음을 보고하였다. 본 연구에서는 병리학적 완전관해를 보인 환자의 35.1%에서 치료 실패가 발생하였고 국소재발율이 11.7%, 국소재발 및 원격전이율이 5.8%, 원격전이율 17.6%로 총 국소재발 및 총 원격전이율은 각각 17.5%, 23.4%이었다. 본 연구에서 병리학적 완전관해를 보인 17명의 환자 중 6 명에서 치료 실패가 발생하였는데, 이들 중 3명의 환자가 임상 병기 IV병기 환자였고 모든 환자에서 초기 치료 실패로 원격전이가 발생하였다.
- 이밖에 Kleinberg 등35)이 상복부 림프절에 전이성 병변이 있는 환자(MlA)를 포함한 92명의 식도암 환자에 대해 Cisplatin, 5-FU과 함께 방사선량 44 Gy를 통상분할 조사 후 수술을 시행한 연구에서는 환자들의 중앙 생존기간이 35개월, 5년 생존율이 40%인 것으로 보고하였다. 본 연구에서는 전체 환자 61명의 중앙 생존기간이 30개월, 2년 및 5년 생존율이 각각 59.0%와 38.0%이었고, 수술을 시행한 환자 53명의 중앙 생존기간은 37개월, 2년 생존율 및 5년 생존율은 각각 61.6%와 41.8%이 었다 본 연구 대상 환자 중 원격 전이 임파절이 있는 종양병기 Ⅳ.기 환자 25명(40.
- 본 연구의 포함 기준은 (1) 원발병소의 위치가 흉부 식도이고, (2) 세포조직형이 편평 상피세포암이고, (3) AJCC TNM 병기15)가 T3 이상 또는 N1 이상이면서 전이된 영역 또는 원격 림프절이 흉부외과의사에 의해 절제 가능하다고 판단되고, (4) 혈행성 원격전이가 없고, (5) 전신수행능력 (ECOG performance status)이 2 이하이고, (6) 식도암 이외의 2차암이 없고, (7) 간, 신, 골수기능 등이 본 치료 방침을 견딜 정도로 양호한 경우로 제한하였다. 1998년 3월부터 2005년 5월까지 식도암으로 진단 받고 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법을 받은 환자는 모두 68명이었는데, 이들 중 위의 포함 기준에 맞지 않는 6명(동시 발생 위암 3명, 동시 발생 방광암 1명, 동시 발생 간암 1명, 만성 간 경화 1명)과 추적 관찰이 불가능하였던 1명 등 7명을 제외한 61명의 환자들을 대상으로 본 연구의 분석을 시행하였다.
- 0%)은 다른 연구와 비교하여 양호한 것으로 판단된다. 수술 단독 치료 또는 수술 전 항암화학요법 후의 종양 완전절제율이 60% 정도에 불과한 반면,8,11,20)수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법을 시행한 본 연구 및 다른 연구들26)에서 65% 이상의 환자에서 수술 후 병기하강이 있었으며 평균 68% 이상의 환자에서 종양의 완전절제를 시행 할 수 있었다는 것을 고려해 볼 때 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법이 종양의 병기 하강을 통해 종양의 완전절제율을 높이는데 기여하였다고 생각된다.
- 유의한 영향을 미치는 인자는 없었다. 수술 시행한 환자의 무병생존율에 영향을 미치는 인자는 단변량 분석 결과 cM병기, 수술 전 AJCC병기, pT병기, pM병기였으며 cMO병기인 경우, AJCC병기가 cIV가 아닌 경우, pTO/pMO 병기인 경우에서 무병생존율이 높았으나 다변량 분석에서 무병생존율에 유의한 영향을 미치는 인자는 없었다(Table 4).
- 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법으로 양호한 병기 하강율과 생존율을 얻을 수 있었으며 단변량 분석에서 생존율에 양호한 영향을 미치는 인자로는 수술 전 원격 림프절 전이가 없는 경우와 수술 후 병리학적 완전관해를 얻은 경우인 것으로 나타났다. 수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법 후 초기 치료 실패는 주로 원격 전이에 의한 것으로 나타났다.
- 수술 전 방사선 병용 항암화학요법과 관련된 급성 부작용으로 RTOG 기준에 의한 Grade 3 이상의 백혈구 감소증이 6명(9.8%), 혈소판 감소증이 1명(1.6%), 식도염이 2명 (3.2%)이 있었는데 모두 가역적으로 대증요법으로 회복되었다(Table 2). 식도 절제술 시행 환자 중 7명의 환자가 수술로 인한 성대마비가 있었고 7명의 환자가 수술 후 폐렴이 발생하였으며 1명의 환자는 문합부 출혈이 발생하여 내시경적 지혈술을 시행하였다.
- 의한 병리학적 반응을 평가 할 수 있었다. 수술 전 임상 병기 cT3 49명 중 36명(73.4%)에서, cT4 4명 중 2명 (50.0%)에서 수술 후 병리 조직 검사상 T병기 하강이 있었고 수술 전 임상검사에서 영역 림프절 전이(cNl)가 의심되었던 48명 중 26명(54.1%)에서 수술 후 병리조직 검사에서림프절 전이가 없는 것으로 확인되었으며, 수술 전 원격림프절 전이(cMlA/cMIB)가 의심되었던 23명 중 15명 (65.2%)에서 수술 후 병리조직 검사에서 원격 림프절 전이가 없는 것으로 확인되어, AJCC병기의 하강률은 71.6% (38/53)이었다(Table 3).
- 국소재발 부위는 영역림프절(12명), 문합부(2명), 영역림프절과 문합부(1명)이었고 원격전이 부위는 폐(5명), 뼈(5명), 원격림프절(3명), 원격림프절 및 타장기(5명), 간, 신장, 뇌, 부신(각 1명) 등이었다. 수술 후 병리학적 완전반응을 보인 환자 17 명 중 6명(35.1%)에서 치료실패가 발생하였는데, 국소재발이 발생한 환자가 2명(11.7%), 원격전이가 발생한 환자가 3명(17.6%), 국소재발 및 원격전이가 동시에 발생한 환자가1명(5.8%)이었다. 한편, 수술 후 병리학적 완전반응을 보이지 않은 환자 36명 중 21명(58.
- 0%, 30개월이었다. 수술을 시행한 53명의 2년, 5년 생존율 및 중앙 생존기간은 각각 61.6%, 40.1%, 37개월이었으며 수술을 시행하지 않은 8명의 2년 생존율 및 중앙 생존 기간은 각각 20%, 10개월이었다(Fi& 1), 수술을 시행한 환자의 2년, 5년 무병생존율(Disease-fiee survival, DFS) 및 중앙 무병 생존기간은 각각 53.3%, 41.8%, 24개월이었으며 5 년 국소재발억제율(Loco-regional relapse free survival)과 5 년 무전이생존율(Distant metastases free survival)은 각각 69.8%와 41.8%이었다(Fig. 2).
- 수술을 시행한 환자를 대상으로 한 예후인자 분석에서 환자들의 생존율 및 무병생존율에 유의한 영향을 미치는 인자는 단변량 분석 결과 수술 전 원격림프절 전이 여부와 수술 후 병리학적 완전관해 여부인 것으로 나타났는데 수술 전 원격림프절 전이가 없었던 Ⅱ, Ⅲ병기 환자들의 5년 생존율이 50.3%인 반면 수술 전 임상검사에서 원격 림프 절전 이가 의심되었던 IV병기 환자들의 5년 생존율은 0%로써 이들의 장기 생존율은 매우 낮은 것으로 나타났다. 원격림프절 전이가 있는 IV병기 환자 중 92.
- 수술을 시행한 환자의 나이, 성별, 조직학적 분화도, 종양의 위치, 완전 절제 유무, 수술 전 병기(cT/cN/cM), 수술 전 AJCC병기, 수술 후 병기 (pT/pN/pM) 및 수술 후 병리학적 완전관해 여부 중 생존율에 영향을 미치는 인자는 단 변량 분석에서 cM병기, 수술 전 AJCC병기, pT/pN/pM 병기, 수술 후 병리학적 완전관해 여부로 나타났으며, cMO병기인 경우, AJCC병기가 cIV가 아닌 경우, pTO/pNO/pMO병기인 경우에서 생존율이 높았으나 다변량 분석에서 생존율에 유의한 영향을 미치는 인자는 없었다. 수술 시행한 환자의 무병생존율에 영향을 미치는 인자는 단변량 분석 결과 cM병기, 수술 전 AJCC병기, pT병기, pM병기였으며 cMO병기인 경우, AJCC병기가 cIV가 아닌 경우, pTO/pMO 병기인 경우에서 무병생존율이 높았으나 다변량 분석에서 무병생존율에 유의한 영향을 미치는 인자는 없었다(Table 4).
- 3%인 반면 수술 전 임상검사에서 원격 림프 절전 이가 의심되었던 IV병기 환자들의 5년 생존율은 0%로써 이들의 장기 생존율은 매우 낮은 것으로 나타났다. 원격림프절 전이가 있는 IV병기 환자 중 92.0% (23명/25명)에서 수술적 절제가 가능하였고 수술을 시행한 환자 중 26.0% (6명/23명)에서 병리학적 완전관해를 확인할 수 있었음에도 불구하고 5년 이상 생존한 환자가 없었고, 수술적 절제 후에 발생할 수 있는 합병증과 수술로 인한 사망이 발생할 수 있다는 것을 고려할 때 임상검사에서 원격림프절 전이가 의심되는 경우에는 비 수술적 치료를 먼저 고려 하는 것이 좋을 것으로 생각된다. 한편 병리학적 완전관해를 얻은 환자들의 5년 생존율은 71.
- 전체 생존 환자의 추적관찰 기간은 10개월에서 80개월 (중앙값 24개월)이었다. 전체 환자 61명의 2년, 5년 생존율(Overall survival, OS) 및 중앙 생존기간은 각각 59.
- 24개월)이었다. 전체 환자 61명의 2년, 5년 생존율(Overall survival, OS) 및 중앙 생존기간은 각각 59.0%, 38.0%, 30개월이었다. 수술을 시행한 53명의 2년, 5년 생존율 및 중앙 생존기간은 각각 61.
- 전체 환자 중 수술 전 치료 완료 후 수술 거부 5명, 출혈로 인한 사망 1명, 진행병변으로 인한 수술절제 불가능 1 명 등 7명과 완전관해의 소견으로 수술을 보류한 1명 등 모두 8명을 제외한 53명(86.8%)이 식도 절제술을 시행 받았는데, 이 중 51명(96.2%)에서 육안적 완전절제가 가능하였고, 2명(3.8%)은 육안적으로 잔존 종양을 남겨 불완전절제가 시행되었다.
- 전체환자의 나이, 성별, 수술여부, 조직학적 분화도, 종양의 위치, 수술 전 T병기, 수술 전 N병기, 수술 전 M 병기 및 수술 전 AJCC병기 중 생존율에 영향을 미치는 인자는 수술 여부였으며 수술을 시행한 환자의 생존율이 단 변량분석(수술한 환자의 2년 생존율 61.6%, 수술하지 않은 환자의 2년 생존율 20.0%, p=0.03)과 다변량 분석 (p< 0.01) 모두에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났다(Table 4, Fig. 1).
- 0% (6명/23명)에서 병리학적 완전관해를 확인할 수 있었음에도 불구하고 5년 이상 생존한 환자가 없었고, 수술적 절제 후에 발생할 수 있는 합병증과 수술로 인한 사망이 발생할 수 있다는 것을 고려할 때 임상검사에서 원격림프절 전이가 의심되는 경우에는 비 수술적 치료를 먼저 고려 하는 것이 좋을 것으로 생각된다. 한편 병리학적 완전관해를 얻은 환자들의 5년 생존율은 71.9%로 높았으나 병리학적 완전관해를 얻지 못한 환자들의 5년 생존율은 17/7%로써 이들 간의 생존율은 단변량 분석에서 통계학적으로 유의하게 차이가 났다. 이는 다른 연구에서도 확인 된 바 있는데, Bates 등28)은 병리학적 완전관해를 보인 환자들의 3년 생존율은 65%인 반면 병리학적 완전관해를 얻을 수 없었던 환자들의 3년 생존율은 25%라고 보고하였고, 중앙 추적관찰 기간이 5년 이상인 두 연구35, 38)에서는 병리학적 완전관해를 얻은 환자들의 5년 생존율은 각각 60%와 67%인 반면 병 리학적 완전관해를 얻지 못한 환자들의 5년 생존율은 각각 27%와 32%로써 병리학적 완전관해 여부에 따라 생존율의 의미 있는 차이를 보고하였다.
후속연구
- 그러나 수술을 시행하지 않은 8명의 환자 중 2명의 환자에서만 수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법의 치료선량 45 Gy 이후 추가 방사선치료를 시행하였으며, 나머지 6명의 환자는 추가적인 방사선 치료 혹은 항암화학치료를 시행하지 않아, 이 환자들에서는 완치를 위한 충분한 치료를 시행하지 않은 것으로 생각된다. 따라서 동시병용 방사선-항암화학요법 후 수술적 절제를 시행하는 것이 환자들의 생존율을 향상시키기 위한 방법이라고 결론을 내리기는 어려우며 동시병용 방사선-항암 화학요법 후 수술적 절제가 필요한지 여부를 알기 위해서는 동시병용 방사선-항암화학요법 후 수술을 시행한 환자군과 동시병용 방사선-항암화학요법만을 시행한 환자군을 비교하는 제 3상 임상연구가 필요하겠다.
- 이는 다른 연구에서도 확인 된 바 있는데, Bates 등28)은 병리학적 완전관해를 보인 환자들의 3년 생존율은 65%인 반면 병리학적 완전관해를 얻을 수 없었던 환자들의 3년 생존율은 25%라고 보고하였고, 중앙 추적관찰 기간이 5년 이상인 두 연구35, 38)에서는 병리학적 완전관해를 얻은 환자들의 5년 생존율은 각각 60%와 67%인 반면 병 리학적 완전관해를 얻지 못한 환자들의 5년 생존율은 각각 27%와 32%로써 병리학적 완전관해 여부에 따라 생존율의 의미 있는 차이를 보고하였다. 수술 전 동시병용 방사선-항암화학요법 후 병리학적 완전관해를 얻은 환자들의 장기 생존율이 높은 이유가 수술 전 방사선-항암 화학요법에 의한 효과인지, 예후가 좋은 종양을 선별 한 결과에 의한 것인지에 대해서는 논란의 여지가 있지만 병리학적 완전관해를 얻은 환자들이 장기 생존 할 수 있다는 것을 고려할 때, 병리학적 완전관해율을 높이기 위한 방사선 조사 방법의 변형, 효율적인 항암제의 선택 등을 위한 연구가 더 필요 할 것으로 생각된다.
- 본 연구에서 병리학적 완전관해를 보인 17명의 환자 중 6 명에서 치료 실패가 발생하였는데, 이들 중 3명의 환자가 임상 병기 IV병기 환자였고 모든 환자에서 초기 치료 실패로 원격전이가 발생하였다. 이로 인해 원격전이율이 높아진 것으로 생각되며, 수술 전 동시병용 방사선-항암 화학요법 후 병리학적 완전관해를 보인 환자에서도 원격전이가 발생하는 것으로 볼 때 이들에게도 원격전이율을 낮추기 위한 추가적인 항암화학요법이 필요할 것으로 생각된다.
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