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문제 정의
- 본 연구에서는 HS 자반증 환아의 임상 증상들을 신 침범 유무에 따라 비교하여 신침범의 위험인자를 알아보고자 하였고 급성기와 회복기 혈청 및 뇨중 TNF-a의 농도를 각각 측정하여 신침범 환아 및 연령별 대조군과 비교함으로서 본 질환에 있어서 TNF-a 의 역할과 신침범의 위험인자인지를 검증해 보고자 하였다.
- HS 자반증 환아에서 예후에는 신침범의 유무가 중요하며 이와 관련된 위험인지를 찾기 위한 연구가 많이 진행되고 있다% 본 연구에서도 대 상환 아들의 혈중, 뇨중 TNF-a 농도의 변화 및 임상증상들과 신 침범 유무와의 연관성을 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 염 환아 7명, 연령별 대조군 5명을 대상으로 하였다. HS 자반증 환아는 특징적 인 자반과 복통이나 관절염 등의 임상증상들을 통하여 진단하였다. 환아들의 분포는 남아 7명, 여아 5명이며 평균 연령은 7.
- 대상으로 하였다. 대상환아들의 임상기록을 성별, 연령, 전구증상, 자반의 정도와 기간, 복통, 관절통, 스테로이드의 사용유무에 따라 통계적 고찰을 시행하였는데, 자반의 정도는 침범영역을 체표면적에 따라, 관절통은 침범 관절과 부종 및 압통의 정도에 따라 각각 0점에서 5점으로 점수화하였고 혈변이나 위장관계 합병증이 있었던 예가 없어 복통의 유무를 위장관 침범의 기준으로 하였다. 자반의 기간은 4주를 경계로 그 이상을 지속성 자반증으로 정의하였다.
- 자반의 기간은 4주를 경계로 그 이상을 지속성 자반증으로 정의하였다. 스테로이드 의사용은 심한 복통이나 관절통이 있었던 환아를 대상으로 투여하였고 증상이 완화되는 대로 중단하였다. 대상 환아들의 혈청은 내원 당시 채혈하여 3, 000 g, 5 분 동안 원심 분리하여 -20℃에 보관하였으며 소변은 내원 당시 채취하여 -20℃ 에 보관하였다.
- 대상 환아들의 혈청은 내원 당시 채혈하여 3, 000 g, 5 분 동안 원심 분리하여 -20℃에 보관하였으며 소변은 내원 당시 채취하여 -20℃ 에 보관하였다. 본 연구에서 시행한 ELISA 방법을 간략하게 설명하면 R & Dsystem(Mineapolis, USA)의 Quantikine™ human TNF-a immunoassay kit를 이용하였는데 TNF-a에 대한 murine monoclonal antibody가 도포된 polystyrene microplate에 각 well당 50 al 의 buffered protein 이 함유된 assay diluent와 200(4의 환아 혈청을 넣은 뒤 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 이를 wash buffer로 3 회 세척한 후 여기에 각 well당 200ul의 TNF-a peroxidase conjugate를 넣고 실온에서 다시 2시간 동안 반응시킨 후 wash buffer로 3회 세척하였다.
- 이후 각 well당 200 ul의 substrate solution을 넣고 20분간 반응 시 키고 50 M 의 2 N sulfuric acid를 넣 어 반응을 중단시킨 후 30분 이내에 microplate reader(Bio- reader550, USA)로 판독하였다. 각 농도는 standard TNF-a를 이용하여 얻은 표준곡선을 통하여 결정하였다. 얻어진 임상자료 및 TNF-a치 등의 자료는 평균 ± 표준편차로 표현하였으며 대조군과 함께SAS(Statistical Analsis System)를 이용하여 /-test, Fisher's exact test, Wilcoxon rank sum test-g- 시행 하였으며 유의 수준은 p<0.
- HS 자반증 환아 및 HS 신염 환아의 성별, 연령, 전구증상, 자반의 지속기간, 자반의 범위, 복통, 관절통, 스테로이드의 사용유무에 따라 신침범에 대한 발생비율을 조사하였다(Table 1). HS 자반증 환아는 남아 7명 (58.
- Fig 1. The correlation of TNF-α concentration in serum and urine between acute stage of HS purpura patients and age-matched controls.
- Fig 2. The correlation of TNF-α concentration in serum and urine between convalescent stage of HS purpura patients and age-matched controls.
- Fig 3. The correlation of TNF-α concentration in serum and urine between acute stage of HS nephritis patients and age-matched controls.
대상 데이터
- 12명, HS 신.염 환아 7명, 연령별 대조군 5명을 대상으로 하였다. HS 자반증 환아는 특징적 인 자반과 복통이나 관절염 등의 임상증상들을 통하여 진단하였다.
- 연령별 대조군은 문진상 과거에 신장질환을 앓은 적이 없으며 진찰소견상 감염의 소견이 없는 소아들을 대상으로 하였다. 대상환아들의 임상기록을 성별, 연령, 전구증상, 자반의 정도와 기간, 복통, 관절통, 스테로이드의 사용유무에 따라 통계적 고찰을 시행하였는데, 자반의 정도는 침범영역을 체표면적에 따라, 관절통은 침범 관절과 부종 및 압통의 정도에 따라 각각 0점에서 5점으로 점수화하였고 혈변이나 위장관계 합병증이 있었던 예가 없어 복통의 유무를 위장관 침범의 기준으로 하였다.
데이터처리
- 각 농도는 standard TNF-a를 이용하여 얻은 표준곡선을 통하여 결정하였다. 얻어진 임상자료 및 TNF-a치 등의 자료는 평균 ± 표준편차로 표현하였으며 대조군과 함께SAS(Statistical Analsis System)를 이용하여 /-test, Fisher's exact test, Wilcoxon rank sum test-g- 시행 하였으며 유의 수준은 p<0.05를 기준으로 하였다.
성능/효과
- 등.”은 전신성 혈관염의 병리기전으로interleukin(IL)-l, interleukin(IL)-6, tumor necrosis factor(TNF)-a 등의 pro-inflammatory cytokines0] 혈관내피세포(vascular endothelial cell)에서 분비되어 염증반응이 시작되고 chemokines의 분비를 자극하여 염증세포들을 염증부위로 모이게 하며 또한, 혈관내피세포에 cell adhesion molecules의 발현을 유도하여 혈관벽으로 염증벽으로 염증세포의 침습을 용이하게 함으로써 질환의 진행과정에 중요한 역할을 할 것으로 추론하였다. 특히 interleukin-l(IL-l)과 tumor nectosis factor-a(TNF-a)는 이러한 질환에서 intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)과 vascular cell adhesion molecule-l(VCAM-l)의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있으며, Soylemezoglu 등"은 HS 자반증 환아에서 회복기와 비교시 급성기에서 circulating ICAM-1의 증가를 입증하였다.
- 5세로 두 군에서 의미있는 차이는 없었다. 전구증상으로는 HS 자반증, HS 신염 환아에서 상기도 염이 각각 6례(50%), 3례(42.9%)가 있었고 의미 있는 차이는 없었다. 자반의 지속기간은 발현 후 4주 이상지속되는 경우를 지속성 자반증(persistent purpura)으로 정의하였고 HS 자반증 환아는 평균 12.
- 9%)가 있었고 의미 있는 차이는 없었다. 자반의 지속기간은 발현 후 4주 이상지속되는 경우를 지속성 자반증(persistent purpura)으로 정의하였고 HS 자반증 환아는 평균 12.1 ±3.6일로지속성 자반을 보인 환아는 없었으나 HS 신 염 환아에서는 평균 30.3±7.5일로 5명(71.4%)의 환아에서 지속성 자반을 보여 두 군간에 의미있는 차이를 보였다. (P=0.
- 7%의 비율로 동반되었으나 유의한 차이는 없었다. 스테로이드의 복용은 복통이나 관절통이 심한 경우 증상이 호전될때까지 사용하였는데 HS 자반증과 HS 신염 환아에서 각각 50%, 42.9%로 유의한 차이가 없었다.
- 같다. 연령별 대조군의 혈청 및 뇨중 TNF-a치에 대한 대상 환아의 TNF-a치의 비율을 비교하였을 때 급성기 HS자반증 환아에서는 각각 0.9±0.2, 1.8±L2이였고 (Fig.l), 회복기 HS 자반증 환아에서는 각각 1.8±1.7,1.6±1.9(Fig. 2)로 급성기의 뇨중 TNF-a치의 비율과 회복기의 혈청 및 뇨중 TNF-a치의 비율은 각각 연령별 대조군보다 1.75배, 1.81 배, 1.57배 높았으나 통계적으로 유의한 수준은 아니였다(P=0.061, P=0.116. P=0.227).
- 연령별 대조군의 혈청 및 뇨중 TNF-a치에 대한급성기 HS 신염 환아의 TNF-a치의 비율은 각각 1.9 ±0.9, 1.9±2.3(Fig. 3)로 HS 신염 환아의 혈청 TNF-a치가 연령별 대조군에 비해 의미있게 높았고(P=0.027), 연령별 대조군의 혈청 및 뇨중 TNF-a에 대한 HS 자반증 환아와 HS 신염 환아의 TNF-a치의 비율을 비교했을 때 HS 신염 환아의 혈청에서 HS 자반증 환아의 혈청 TNF-a치보다 의미있게 높았다(P=0.012, Fig.4).
- 자반의 지속기간이 4주 이상인 환아군과 4주 이하인 환아군의 TNF-a는 각각 혈청에서는 12.3±7.8, 6.5 ±1.4, 뇨중에는 10.8±10.8, 5.7±1.3으로 혈청 TNF-a치가 지속성 자반군에서 통계적으로 의미있는 증가를보였다 (P=0.03, Fig. 5). 그러나 자반의 지속기간과 스테로이드 사용유무와의 연관성은 없었다.
- 부종은 특히 3세 이하의 유아에서 잘 나타나고 혈관염의 정도에 비례한다". 본 대상 환아에서는 정의대로 모든 환아에서 자반이 동반되었으며 자반이 생긴 범위는 체표면적의 40-60% 정도였고 지속기간은 73.7%가 4주 이내였으나 HS 신염 환아 군에서는 71.4%가 4주이상 지속되는 소견을 보여 자반의 지속기간과 신장염 발생간에 유의한 상관관계를 보였다. 이는 Yoshitsugu 등4, 의 신침범 위험인자에 대한 보고와 유사한 결과이다.
- 따라서 HS 자반증과 같은 질환에서 TNF-a의 상승이 병의 진행 과정과 신손상의 발생에 밀접한 연관성이 있음을 알 수 있으며 본 례에서도 신염을 동반한 HS 자 반증 환아에서 연령별 대조군이나 신염이 없는 HS 자반증 환아 보다 혈청 TNF-a치의 의미있는 증가를 확인할 수 있었다. 뇨중 TNF-a의 평균치도 신염을 동반한 환자에서 증가되었으나 대상환아가 너무 적어 표준편차가 커졌고 통계적인 유의수준에는 미치지 못하였지만 더 많은 연구가 이루어지면 의미있는 결과를 확인할 수 있으리라 생각된다.
- 뇨중 TNF-a의 평균치도 신염을 동반한 환자에서 증가되었으나 대상환아가 너무 적어 표준편차가 커졌고 통계적인 유의수준에는 미치지 못하였지만 더 많은 연구가 이루어지면 의미있는 결과를 확인할 수 있으리라 생각된다. 또한 혈청 TNF-o의 상승과 임상적 위험인자와의 연관성을 조사해 보았을 때 지속성 자반군에서 통계적으로 유의한 증가를 보였다. 따라서 자반의 지속기간이 길수록 신염의 발생비율이높은 것은 혈중 TNF-a등의 pro-inflammatory cytokines의 증가가 지속되고 이로 인하여 신장의 사구체에 손상을 유발하여 HS 신염 이 발생하는 것으로 생각된다.
후속연구
- 신염의 발생을 예방하기 위해Molica 등", 은 질병 초기에 prednisolone l㎎/㎏/day를2주 동안 투여시 신염 발생을 예방할 수 있다고 보고하였고 이에 따라 모든 HS 자반증 환아에 게서 질병의 초기에 스테로이드를 투여 해야 된다고 하였으나 Glassock 등">은 HS 자반증의 전반적인 질병경과가 양호하다는 관점에서 초기부터 적극적인 치료는 일반적으로 불필요하다고 하였다. 본 저자들도 모든 HS 자반증이 있는 환아에서 초기부터 적극적인 치료엔 동의하지 않으나 보다 많은 대상환아와 적절한 위험인자의 설정을 바탕으로 연구가 진행된다면 임상적으로 신염 발생의 고위험군을 질병 초기에 파악하여 예방할 수 있으리라 생각된다.
- 따라서 HS 자반증과 같은 질환에서 TNF-a의 상승이 병의 진행 과정과 신손상의 발생에 밀접한 연관성이 있음을 알 수 있으며 본 례에서도 신염을 동반한 HS 자 반증 환아에서 연령별 대조군이나 신염이 없는 HS 자반증 환아 보다 혈청 TNF-a치의 의미있는 증가를 확인할 수 있었다. 뇨중 TNF-a의 평균치도 신염을 동반한 환자에서 증가되었으나 대상환아가 너무 적어 표준편차가 커졌고 통계적인 유의수준에는 미치지 못하였지만 더 많은 연구가 이루어지면 의미있는 결과를 확인할 수 있으리라 생각된다. 또한 혈청 TNF-o의 상승과 임상적 위험인자와의 연관성을 조사해 보았을 때 지속성 자반군에서 통계적으로 유의한 증가를 보였다.
- 결론적으로, TNF-a는 HS 자반증에서 신염의 발생에 중요한 역할을 하며 임상적인 위험인자인 자반의 지속기간에 함께 HS 자반증 환아에서 신증상 발현에 대한 예측인자로 이용할 수 있으며, 향후 HS 신염의예방과 치료에 있어서 TNF-a어) 대한 생성억제제나 특이항체 등의 이용 가능성에 대한 연구가 필요한 것으로 사료된다.
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