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문제 정의
- 저자들은 윌슨병으로 진단받은 환자들의 진단 당시의 임상양상과 검사소견을 분석하고, 또한 이를 통하여 초기 발견의 중요성과 그 가능성을 고찰하여 보고자 이 연구를 시행하였다.
제안 방법
- 7 ug/day이었다. 24시간 소변 내 구리 배설량이 높지 않았던 경우는 3례가 있었는데 모두 혈중 ceruloplasmin이 7 mg/dl 이하였고, 그 중 2례는 간경화와 동반하여 뇌 MRI 및 CT소견상 기저핵에 특징적인 소견을 보였으며, 1례는 가족력상 누나가 윌슨병으로 진단 받았고 환아는 다른 간 질환의 증거 없이 혈중 ceruloplasmin의 농도가 5 mg/dl로 감소하여 진단하였다(Table 1).
- 4：1로 심한 적혈구계의 증식(erythroid hyperplasia) 소견 보였다. 골수 무형성 발증(Aplastic crisis)으로 진단하였으며 수혈 등의 보존적 치료 후 정상화되었다. K-F ring 은 양성이었다.
- 발현 증상의 내용은 간 증상, 신경 증상, 혹은 두 가지가 같이 나타난 경우와 기타로 구분하였다. 그리고 가족 검진은 혈중 ceruloplasmin과 혈중 구리 농도, 24시간 소변 내 구리의 양을 측정하여 시행하였다.
- 주로 진단 당시의 발현 증상의 내용과 첫 증상 발현 시기 및 증상 발생시부터 진단되기까지의 시간, Kayser-Fleicher ring의 동반 여부, 혈액학적 이상 및 혈뇨와 그 외 동반 증상들, 가족력과 뇌 영상 촬영 결과 등을 살펴보았다. 발현 증상의 내용은 간 증상, 신경 증상, 혹은 두 가지가 같이 나타난 경우와 기타로 구분하였다. 그리고 가족 검진은 혈중 ceruloplasmin과 혈중 구리 농도, 24시간 소변 내 구리의 양을 측정하여 시행하였다.
- 각막의 구리 침착은 간의 포화가 일어난 후 발생하므로 신경 혹은 정신 증상이 발생한 경우는 대부분 K-F ring이 항상 나타난다12,13). 본 연구에서는 20명 중 17명에서 K-F ring을 관찰하였고 한 예에서는 D-penicillamine 치료 후 K-F ring의 소실을 관찰하였다.
- 1990년 1월부터 2000년 12월까지 인제대학교 부산 백병원에 입원하여 혈중 ceruloplasmin과 구리 농도, 그리고 24시간 소변 내 구리의 양을 측정하여 윌슨병으로 진단 받은 환자 20례를 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 주로 진단 당시의 발현 증상의 내용과 첫 증상 발현 시기 및 증상 발생시부터 진단되기까지의 시간, Kayser-Fleicher ring의 동반 여부, 혈액학적 이상 및 혈뇨와 그 외 동반 증상들, 가족력과 뇌 영상 촬영 결과 등을 살펴보았다. 발현 증상의 내용은 간 증상, 신경 증상, 혹은 두 가지가 같이 나타난 경우와 기타로 구분하였다.
대상 데이터
- 1990년 1월부터 2000년 12월까지 인제대학교 부산 백병원에 입원하여 혈중 ceruloplasmin과 구리 농도, 그리고 24시간 소변 내 구리의 양을 측정하여 윌슨병으로 진단 받은 환자 20례를 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 주로 진단 당시의 발현 증상의 내용과 첫 증상 발현 시기 및 증상 발생시부터 진단되기까지의 시간, Kayser-Fleicher ring의 동반 여부, 혈액학적 이상 및 혈뇨와 그 외 동반 증상들, 가족력과 뇌 영상 촬영 결과 등을 살펴보았다.
- 이번 연구에서는 증상 발현 시기는 최소 3세에서 최고 31세였으며, 대부분은 9∼14세에 집중되어 있는 양상을 보였다. 31세의 환자는 윌슨병으로 진단하기 1년 전에 간경화를 진단받은 환자로서 신경 증상은 없었으며, 이후 penicillamine을 투여 받고 나서 증상의 호전을 보이고 있다.
- 이들은 모두 Dpenicillamine 치료 후 경과를 관찰하였을 때 호전되는 소견을 보였다. 그중 한 명은 13세 여아로 내원 당시 창백하고 공막에 황달을 보였다. 간 기능 검사 상에 AST/ALT는 52/25 U/L였으나 총 빌리루빈/포합형 빌리루빈 2.
- 이는 구리가 다량으로 혈중에 배출되어서 생기는 것으로 생각된다. 본 연구에서는 장기간의 지속성 혈뇨를 4명에서 볼 수 있었고, Coombs 음성 용혈성 빈혈을 6명에서 볼 수 있었으며 그 중 한 명은 골수 무형성 발증(aplastic crisis)을 보였다.
- 보인자 상태는 1/90정도로 밝혀지고 있으며2), 일부 집단에서 특이하게 높은 유병률을 보이므로3) 가족검진은 필수적이다. 본 연구에서도 가족검진에서 진단한 예가 3명이었고, 그 중에 1명은 1년 9개월 영아로 간 기능 검사도 정상이었다.
- 신경 증상과 정신 증상으로서는 진전, 구음 장애, 보행 장애를 보이는 환자가 3명, 사지의 운동 조절 장애를 보이는 환자가 1명, 행동과 생각의 진행이 느리고 아테토이드 양상을 보이는 환자가 1명 있었으며, 주요 우울 장애로 진단 받은 환자도 1명 있었다. 뇌 MRI 혹은 CT 스캔은 11명에서 시행하였는데 4명에서 의미있는 기저핵 병변을 볼 수 있었다.
- 20명의 환자들 중에 남자와 여자는 각각 10명씩으로 남녀비는 1：1로 비슷하였다. 첫 증상 발현 시기는 3세에서 31세까지 다양하였으나 17명의 환자에서 9∼14세에 집중되어 있는 양상을 보였다(Table 1, Fig. 1). 진단 당시 연령은 최소 연령이 1년 9개월이었으며 이 환아는 가족 검진상 발견되어 증상도 없고 AST/ALT도 정상이었으나 혈중 ceruloplsmin은 5 mg/dl로 의미있는 감소를 보였다.
- 진단시 PT/PTT도 12명에서 이상 소견을 보였고 PT의 증가가 보다 심하여 최대 32초까지의 연장이 있었다. 혈중 빌리루빈의 증가와 저알부민 혈증은 9명에서 보였으며, 이들은 모두 14세 이하의 간증상을 주소로 내원한 환자들이 었다.
성능/효과
- D-penicillamine으로 치료하였을 때 부작용은 1명에서 전신의 피부발진 소견을 보였고 약물 중단 후 다시 사용하였을 때 호전되는 양상을 보였다. 대부분 약물치료 후 더 진행하지 않거나 증상의 호전을 보이고 있으나 2례에서 진단 후 1년 내에 사망하였고 사인은 간 경화와 그로 인한 식도 정맥류 출혈이었으며, 1례는 역시 수 차례 식도 정맥류 출혈로 치료받던 중 전원되었다.
- 그중 한 명은 13세 여아로 내원 당시 창백하고 공막에 황달을 보였다. 간 기능 검사 상에 AST/ALT는 52/25 U/L였으나 총 빌리루빈/포합형 빌리루빈 2.4/1.1 mg/dl였고, 혈액 검사상에 혈색소 6.8 g/dl, 망상적혈구 7.8%, Coombs 음성이었으며 백혈구 1,980/mm3, 혈소판 74,000/mm3으로 점차 범혈구 감소증의 소견을 보였다. 골수검사상 세포충실성(cellularity)은 30%였고 골수구계：적혈구계 비율(M：E ratio)은 0.
- 8%, Coombs 음성이었으며 백혈구 1,980/mm3, 혈소판 74,000/mm3으로 점차 범혈구 감소증의 소견을 보였다. 골수검사상 세포충실성(cellularity)은 30%였고 골수구계：적혈구계 비율(M：E ratio)은 0.4：1로 심한 적혈구계의 증식(erythroid hyperplasia) 소견 보였다. 골수 무형성 발증(Aplastic crisis)으로 진단하였으며 수혈 등의 보존적 치료 후 정상화되었다.
- D-penicillamine으로 치료하였을 때 부작용은 1명에서 전신의 피부발진 소견을 보였고 약물 중단 후 다시 사용하였을 때 호전되는 양상을 보였다. 대부분 약물치료 후 더 진행하지 않거나 증상의 호전을 보이고 있으나 2례에서 진단 후 1년 내에 사망하였고 사인은 간 경화와 그로 인한 식도 정맥류 출혈이었으며, 1례는 역시 수 차례 식도 정맥류 출혈로 치료받던 중 전원되었다.
- Walshe와 Sche- inberg 등의 연구를 모아보면4) 첫 발현 증상으로 10세 이전에는 간 증상이 83%, 신경 정신계의 증상이 17%에서 보이며, 10∼18세 사이에서는 간 증상이 52%, 신경 정신계 증상이 48%, 18세 이후에는 단지 24%에서 간 증상을 74%에서 신경 정신계 증상을 보인다고 하였다. 모든 연령층을 모으면 전체적으로 첫 증상이 49%에서 간 증상, 46%에서 신경 정신계 증상이었다. 보다 최근에 Kalra 등7)이 발표한 바에 의하면 25명의 윌슨병으로 진단받은 소아들 중에 진단 당시 발현 증상으로 간 증상이 20%, 신경 증상이 20%, 복합 발현이 36%, 기타 8%, 무증상 16%였다.
- 의 조사에 의하면 60명의 환자 중 73%에서 뇌실의 확장 소견을 보였고, 63%에서 대뇌 피질의 위축, 55%에서 뇌간의 위축, 45%에서 기저 핵의 저음영, 10%에서 후와부(posterior fossa)의 위축을 보였다. 본 연구에서는 CT나 MRI에서 이상소견을 보인 4례 모두에서 뇌 기저핵 병변을 보였고, 그 중 1례에서는 전반적인 뇌 위축이 동반되었다.
- 정신 증상은 많은 형태를 취하여 불안, 우울증, 강박성 장애 같은 신경증과 치매, 정신분열증, 반사회적 행동, 알콜 중독 등의 양상을 보인다4,6). 본 연구에서는 구음 장애, 진전, 보행 장애, 운동조절 장애 등의 신경 증상을 보였으며 한 명에서 정신 증상인 주요 우울증을 보였다.
- 보다 최근에 Kalra 등7)이 발표한 바에 의하면 25명의 윌슨병으로 진단받은 소아들 중에 진단 당시 발현 증상으로 간 증상이 20%, 신경 증상이 20%, 복합 발현이 36%, 기타 8%, 무증상 16%였다. 본 연구에서도 간 증상이 20명 중 12명으로 60%, 신경 증상은 2명으로 10%, 간 증상과 신경 정신계 증상이 같이 동반된 경우는 4명으로 20%, 기타 혈액 증상이 1명으로 5%, 무증상 1명으로 5%를 보였다.
- 그는 또한 늦게 증상이 발현되는 경우가 비교적 치료에 반응을 잘하고 예후가 좋다고 하였다. 이번 연구에서는 증상 발현 시기는 최소 3세에서 최고 31세였으며, 대부분은 9∼14세에 집중되어 있는 양상을 보였다. 31세의 환자는 윌슨병으로 진단하기 1년 전에 간경화를 진단받은 환자로서 신경 증상은 없었으며, 이후 penicillamine을 투여 받고 나서 증상의 호전을 보이고 있다.
- 진단 당시 AST/ALT의 의미있는 증가는 11명(55%)에서 있었고 그 중 8명은 단지 중등도의 증가만 보였으나, 3명(15%)에서 ALT가 200 U/L 이상의 증가를 보였다. 진단시 PT/PTT도 12명에서 이상 소견을 보였고 PT의 증가가 보다 심하여 최대 32초까지의 연장이 있었다.
- 1). 진단 당시 연령은 최소 연령이 1년 9개월이었으며 이 환아는 가족 검진상 발견되어 증상도 없고 AST/ALT도 정상이었으나 혈중 ceruloplsmin은 5 mg/dl로 의미있는 감소를 보였다. 최대 연령은 32세였다.
후속연구
- 그러나 다른 유전성 대사질환들과는 달리 전체 신생아의 선별검사가 의미가 없는 것은 신생아에서는 정상적으로도 혈중 ceruloplasmin이 감소되어 있고 간 효소 수치의 증가는 아직 나타나지 않기 때문이다. 또한 발생분포가 골고루 퍼져있는 것이 아니라 가족력을 가지고 특정 집단에 밀집되어 있으므로 환자가 있는 가족에서 혈중 ceruloplasmin과 소변 내 구리, 간 효소 수치와 각막을 검사하는 것이 좋을 것이다. 소아기에 간염의 증상이나 지속적으로 증가된 간 효소 수치를 보일 때나 가족 중에 원인이 밝혀지지 않은 간 질환의 가족력이 있을 때에는 윌슨병을 의심해 보아야 하겠다.
- 본 연구에서 윌슨병의 초기 발현 증상으로 간 증상이 60%를 보였으나 연구 대상이 20례에 지나지 않아 향후 보다 많은 수를 대상으로 연구하며 빠른 진단과 치료에 도움이 되도록 하여야겠다.
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