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문제 정의
- 수술적 절제가 불가능한 진행된 병기의 비소세포폐암에 대한 항암 화학요법의 성적에 대해서 논란이 있어왔다. 이에 저자들은 기존의 여러 연구에서 보고된 vinorelbine의 항암효과와 비교적 적은 독성의 결과를 바탕으로 수술적 절제가 불가능한 진행된 병기의 비소세포폐암 환자들을 대상으로 vinorelbine 단독요법의 치료 효과와 부작용을 알아보고자 하였다.
- 이에 저자들은 수술로 근치적 절제술이 불가능한 진행성 비소세포폐암 환자들을 대상으로 vinorelbine 단독요법의 치료 효과 및 부작용에 대하여 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
제안 방법
- 반응 지속기간은 항암 화학요법에 반응이 확인된 날부터, 무 진행 생존 기간은 항암 화학요법 시행 후 진행으로 평가되지 않은 날부터 각각 진행하거나 사망한 날까지 계산하였다. Vinorelbine 투여에 대한 부작용은 WHO의 기준에 따라 1도에서 4도까지 구분하여 평가하였다.
- 대상 환자에 대하여 병력 청취, 신체검사 및 활동도를 파악하였고, 방사선학적 검사(단순 흉부 촬영, 흉부전산화촬영) 및 필요한 경우에 골 주사, 복부 초음파검사 등을 시행하여 AJCC(American Joint Committee on Cancer Staging)에 의해 병기를 판정하였다.
- 생존 기간은 진단 당시부터 사인에 관계없이 사망하거나 추적이 종료되었던 날까지의 기간으로 하였다. 반응 지속기간은 항암 화학요법에 반응이 확인된 날부터, 무 진행 생존 기간은 항암 화학요법 시행 후 진행으로 평가되지 않은 날부터 각각 진행하거나 사망한 날까지 계산하였다. Vinorelbine 투여에 대한 부작용은 WHO의 기준에 따라 1도에서 4도까지 구분하여 평가하였다.
- 반응의 판정은 3회 이상의 vinorelbine을 투여받고 추적된 환자들을 대상으로 방사선검사로 결정하였다. 생존 기간은 진단 당시부터 사인에 관계없이 사망하거나 추적이 종료되었던 날까지의 기간으로 하였다.
- 치료 효과의 판정은 반응률과 생존 기간으로 평가를 하였다. 반응의 판정은 WHO에서 제정한 기준에 따라 완전반응, 부분 반응, 불변, 진행의 4단계로 구분하였다. 즉 완전반응은 측정 가능한 병변이 소실되어 최소한 4주 이상 지속된 경우, 부분 반응은 새로운 병변의 출현이 없으면서 측정 가능한 병변의 두 직경의 곱의 합이 50% 이상 감소하여 4주 이상 지속된 경우, 진행은 측정 가능한 병변의 두 직경의 곱의 합이 25 % 이상 증가하거나 새로운 병변이 생긴 경우, 불변은 위의 세 가지 어디에도 해당되지 않는 경우로 각각 정의하였다.
- 용량으로 정주하였다. 임상 기록을 통한 후향적인 방법으로 분석하였다.
- 조직학적으로 비소세포폐암으로 진단을 받은 환자들 중 치료 당시 Ⅲ 또는 Ⅳ 병기이고 초 치료로 다른 항암 화학요법을 받지 않고 vinorelbine 단독요법을 받은 16명을 대상으로 하였으며, 매주 30mg/m2 용량으로 정주하였다. 임상 기록을 통한 후향적인 방법으로 분석하였다.
- 을 100ml 생리 식염수에 섞어서 10분간 정맥 주사를 하였다. 최소 3회 이상을 매 주마다 시행을 하였고 vinorelbine 투여 전에 말초혈액에서 백혈구 수가 3,500/μL 이하인 경우는 투여 용량을 50% 감량하거나 항암 화학요법을 1주일 또는 백혈구 수가 회복될 때까지 연기하였다. Vinorelbine을 투여받는 모든 환자는 필요시 적혈구 수혈, 조혈 성장인자, 항구토제, 항생제를 사용하여 지지요법을 받았다.
- 치료 효과의 판정은 반응률과 생존 기간으로 평가를 하였다. 반응의 판정은 WHO에서 제정한 기준에 따라 완전반응, 부분 반응, 불변, 진행의 4단계로 구분하였다.
- 혈액학적 부작용은 vinorebine을 투여한 이후 다음 치료를 받기 직전에 시행한 혈액검사를 기준으로 하였다. 총 112회(중앙값 6, 범위 3-16회)의 항암 화학 요법 중 3도 이상의 백혈구감소증이 10회(9%) 있었으나 호중구감소에 동반된 발열로 항생제 치료를 한 경우는 1 예가 있었다.
- 1996년 6월부터 2000년 12월까지 충남대학교병원에 내원하여 병리 조직학적으로 비소세포폐암으로 확진을 받고 항암 화학요법 당시 진행성 혹은 전이성 병변으로 근치적 절제술이 불가능한 Ⅲ와 Ⅳ 병기인 16명을 대상으로 하였다. 활동도는 ECOG기준으로 0에서 3에 해당이 되고 괴거 항암 화학요법이나 방사선요법을 받은 적이 없고 적절한 골수 및 간 및 신기능 (백혈구＞4000/μL, 혈소판＞100,000/μL, 총 bilirubin＜2.0mg/dL, AST/ALT＜정상치의 3배, 혈청 creatinine ＜1.5mg/dL)을 가진 환자로 하였다. 동반 질환으로 폐결핵이 2명 있었고 심부전 및 만성 B형 간염이 각각 1명씩 있었다.
대상 데이터
- 1996년 6월부터 2000년 12월까지 충남대학교병원에 내원하여 병리 조직학적으로 비소세포폐암으로 확진을 받고 항암 화학요법 당시 진행성 혹은 전이성 병변으로 근치적 절제술이 불가능한 Ⅲ와 Ⅳ 병기인 16명을 대상으로 하였다. 활동도는 ECOG기준으로 0에서 3에 해당이 되고 괴거 항암 화학요법이나 방사선요법을 받은 적이 없고 적절한 골수 및 간 및 신기능 (백혈구＞4000/μL, 혈소판＞100,000/μL, 총 bilirubin＜2.
- 그러나 비반응군에서 생존 기간이 다른 반응을 보이지 않은 환자들보다 상대적으로 연장된 환자들이 2명이 있었는데 (중앙생존 기간=73주, 115주) 이들은 초 치료로 시행한 vinorelbine에는 반응이 없었으나 이후 시행한 방사선 치료 또는 다른 항암치료를 시행 받은 군이었다. 1명은 초 치료에 반응이 없어서 흉부 방사선치료를 받은 76세 남자였고 다른 1명은 마찬가지로 초 치료에 반응이 없어서 이후 9차례의 carboplatin, Gemcitabine 요법과 6차례의 Taxol, 3차례의 Taxotere로 치료를 받고 진행 상태로 조사 기간까지 추적되고 있는 50세 여자 환자였다. 반응 군에서도 다른 반응을 보인 환자들보다 생존 기간이 연장된(중앙생존 기간=103주) 1명도 vinoreline 초치료 이후에 7차례의 cisplatin 요법과 6차례의 Taxotere를 시행 받은 61세 남자 환자였다.
- 1명은 초 치료에 반응이 없어서 흉부 방사선치료를 받은 76세 남자였고 다른 1명은 마찬가지로 초 치료에 반응이 없어서 이후 9차례의 carboplatin, Gemcitabine 요법과 6차례의 Taxol, 3차례의 Taxotere로 치료를 받고 진행 상태로 조사 기간까지 추적되고 있는 50세 여자 환자였다. 반응 군에서도 다른 반응을 보인 환자들보다 생존 기간이 연장된(중앙생존 기간=103주) 1명도 vinoreline 초치료 이후에 7차례의 cisplatin 요법과 6차례의 Taxotere를 시행 받은 61세 남자 환자였다. 따라서 vinorelbine 초치료 이후의 항암요법 및 방사선 치료가 생존 기간에 영향을 주었을 것으로 생각할 수 있겠다.
- 진행성 비소세포폐암으로 진단을 받은 환자들 중 Vinorelbine 단독으로 초 치료를 받은 16명이 대상이 되었고 2001년 8월 31일까지 추적되었다. 중앙연령은 64세(50세-76세)였고 남녀 비는 14: 2였으며 ECOG기준에 따른 신체활동도 는 0-1이 6명(38%), 2 이상이 10명(62%) 이었다.
이론/모형
- 대상 환자의 반응 지속기간, 생존 기간의 분석은 Kaplan-Meier 방법을 사용하였다. 각 예후 인자에 따른 생존률의 비교는 Log-Rank 법을 이용하였다.
- 0) 통계 프로그램을 이용하여 분석하였다. 대상 환자의 반응 지속기간, 생존 기간의 분석은 Kaplan-Meier 방법을 사용하였다. 각 예후 인자에 따른 생존률의 비교는 Log-Rank 법을 이용하였다.
성능/효과
- 1) 수술적 절제가 불가능한 병기 3, 4기의 비소세포 폐암으로 조직학적 진단을 받은 16명 중 남녀 비는 14:2이고 중앙연령은 64세였다.
- 2) 반응평가로 완전 관해는 없었고 부분 관해는 6명(38%), 불변이 4명(24%), 진행이 6명(38%)으로 전체적인 반응률은 38%이었다.
- 3) 중앙생존 기간은 16주(95% 신뢰구간 : 12주-20주)였고 반응 군에서 중앙 반응 지속기간은 27주(95% 신뢰구간 : 6주-47주), 중앙 무 진행 생존 기간은 16주였다(95% 신뢰구간 : 6주-26주).
- 4) 생존 기간에 영향을 미치는 통계적으로 유의한 요인은 없었다.
- 5) 부작용으로 3도 이상의 백혈구 감소증이 총 112회 중 10회(9%)에서 있었으나 호중구감소로 인한 발열로 입원 치료를 받은 경우는 1 예에서 있었고 vinorelbine투여와 관련된 정맥염은 16명 중 5명(31%)에서 있었다. 그 외 다른 부작용은 보조적 요법으로 잘 조절되었다.
- 결론으로 본 연구에서 매주 vinorelbine을 투여하는 치료 방법은 수술적 절제가 불가능한 진행성 병기이면서 활동도가 좋지 않은 비소세포폐암 환자들에게 비교적 적은 부작용과 기존의 연구 결과와 비슷한 반응률이 있었음을 관찰 할 수 있었다. 따라서 vinorelbine 단독요법이 진행성 병기이고 활동도가 좋지 못한 비소세포폐암 환자들에게 비교적 안전하게 적용될 수 있는 효과적인 치료 방법 중 하나로 생각되며 앞으로 더 많은 대상 환자 수로 이에 대한 연구가 필요하리라 생각된다.
- 중앙연령은 64세(50세-76세)였고 남녀 비는 14: 2였으며 ECOG기준에 따른 신체활동도 는 0-1이 6명(38%), 2 이상이 10명(62%) 이었다. 병리 조직학적으로는 편평상피세포암이 8명(50%), 선암이 5명(31%), 대세포암이 2명(13%), 미분화암이 1명(6%)였으며, vinorelbine으로 치료 시 병기별로는 Ⅲa 1명(6%), Ⅲb 2명(12%), 그리고 Ⅳ 13명(82%)이었다. 병기 Ⅲa로 평가된 1명은 폐 기능 검사상 폐 기능 저하로 수술적 절제가 불가능하였다.
- Vinorelbine 투여를 농도와 투여 시간에 따른 무작위 교차 임상시험에서 정맥염은 33%로 비교적 흔한 부작용이었다33. 본 연구 결과에서는 5명(31%)의 환자에게서 vinorelbine 투여와 관련된 정맥염이 발생하였고 기존에 보고된 것과 발생 빈도에서 차이가 없었다. 그 외에 경한 오심과 구토가 있었으나 보조적 요법으로 잘 조절이 되었고 적은 빈도의 빈혈과 신경독성이 있었으나 항암 화학요법을 중단할 만큼 심각하지는 않았다.
- 충분한 기간까지 추적되지는 않았지만 생존률의 증가와 관계가 있다는 기존의 연구 결과가 있었다. 본 연구에서 반응 군과 비반응군과의 중앙생존 기간은 각각 42주(95% 신뢰구간 :20주-63주), 16주(95% 신뢰구간 :12주-20주)였으나 통계적 의의는 없었다(p=0.3393). 이러한 결과는 대상 수가 적어서 통계적 유의성이 없었던 것으로 생각 할 수 있겠다.
- 본 연구에서 혈액학적 부작용은 총 112회의 항암 화학요법 중 3-4도의 백혈구감소증이 9%에서 발생하였고 이로 인한 항암 화학요법의 감량 및 지연은 총 9회로 8%에서 있었으나 호중구감소로 인한 발열로 항생제 치료를 받은 경우는 1 예만 있었다. Le Chevalier31는 3-4도의 백혈구 감소증이 52%의 환자에서 발생한 것으로 보고하였는데 본 연구에서는 이보다 적었고 다른 연구22,24,32에서 보고된 5-35%의 발생 빈도와 비교에서도 적은 편이었다.
- 부분 반응이 있었던 군에서 혼합형태의 반응(mixed response)이 1 예 있었는데 vinorelbine으로 치료당시에 부신에 전이가 있었던 환자로 치료 후에 원발부위인 폐 병변은 50% 이상 감소하였으나 전이성 병변인 부신은 15% 정도 증가를 해서 부분 반응과 불변이 동시에 있었고 전체적으로 50% 이상 감소했기에 부분 반응으로 평가를 하였다.
- 성별, 연령, 활동도, 병기, 조직학적 아형, 반응에 따른 생존 기간의 차이를 비교 분석한 결과 생존 기간에 영향을 미치는 유의한 예후 인자는 없었다.
후속연구
- 그러나 이에 대해서 더 많은 비소세포 폐암 환자를 대상으로 하는 전향적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 따라서 vinorelbine 초치료 이후의 항암요법 및 방사선 치료가 생존 기간에 영향을 주었을 것으로 생각할 수 있겠다. 그러나 이에 대해서는 더 많은 대상 환자 수로의 조사가 필요하겠다.
- 결론으로 본 연구에서 매주 vinorelbine을 투여하는 치료 방법은 수술적 절제가 불가능한 진행성 병기이면서 활동도가 좋지 않은 비소세포폐암 환자들에게 비교적 적은 부작용과 기존의 연구 결과와 비슷한 반응률이 있었음을 관찰 할 수 있었다. 따라서 vinorelbine 단독요법이 진행성 병기이고 활동도가 좋지 못한 비소세포폐암 환자들에게 비교적 안전하게 적용될 수 있는 효과적인 치료 방법 중 하나로 생각되며 앞으로 더 많은 대상 환자 수로 이에 대한 연구가 필요하리라 생각된다.
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