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문제 정의
- 9) 또한 삼칠충초정은 A549-Cisplatin 내성 세포의 세포자멸사를 유도하고 세포 주기를 정지시켜 성장을 저해하는 기전이 밝혀졌다.10) 상기 환자에게 Crizotinib과 삼칠충초정 위주의 한의치료를 병행하여 3년 이상 종양의 불변(Stable Disease,SD) 상태를 유지하고 증상 호전과 삶의 질 개선을 보였기에 보고하는 바이다.
- 본 증례에서는 비소세포성 폐암 4기를 진단받고 Crizotinib를 복용하는 환자에게 삼칠충초정을 병용투여 하였다. 삼칠충초정은 삼칠근, 동충하초, 인삼, 유향의 4가지 약제로 구성되어있으며 전이재발억제 및 항종양제제로 사용되어지던 우황거사단을 폐암치료용 한약제제로 발전시킨 것으로 폐암 Xenograft 동물 모델 실험에서 A549 세포 증식을 억제하여 항 폐암 효능을 가지는 것이 검증된 약물이다.
- 그러나 본 증례에서는 본원 내원 이전에 검사한 chest CT에서도 경미한 흉막의 파종성 전이의 잔존 이외의 폐와 종격에 다른 병변이 보이지 않았으며 종양표지자인 CEA는 병용투여 시작점에서도 이미 정상범위에 있었고, Cyfra 21-1 수치는 정상범위 보다 상승되어 있었지만 뚜렷한 감소를 보이기보다는 큰 변화 없이 유지되고 있다는 점에서 불변(SD)의 결과가 Crizotinib의 단독 효과일 가능성을 배제할 수 없다는 한계가 있다. 하지만 Crizotinib 복용군의 TTF의 중앙값이 10.4개월에 불과한 것에 비해 상기 환자는 Crizotinib과 삼칠충초정 병용 투여 이후 3년 이상 불변(SD)의 상태를 보였으며 제반 호소 증상의 개선을 감안하였을 때 삼칠충초정의 병용투여가 종양 상태의 불변 및 삶의 질 개선에 기여하였다고 판단되어 보고하는 바이다.
제안 방법
- (1) Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) : RECIST는 고형 종양에서 치료반응을 평가하는 객관적 평가기준이며 본 증례에서는 RECIST 1.1에 근거하여 종양에 대한 치료반응을 평가하였다.11)
- (3) 혈액검사 : 삼칠충초정의 안전성을 검사하기 위하여 간기능 검사 및 신장 기능검사를 시행하였고, 종양표지자인 CEA(Carcinoembryonic antigen)와 Cyfra 21-1(cytokeratin 19-fragments)을 측정하여 병용투여 시작 전과 후의 변화를 관찰하였다. 또한 WBC와 CRP 수치 등 염증반응과 관련된 항목의 변화를 관찰하였다.
- (3) 혈액검사 : 삼칠충초정의 안전성을 검사하기 위하여 간기능 검사 및 신장 기능검사를 시행하였고, 종양표지자인 CEA(Carcinoembryonic antigen)와 Cyfra 21-1(cytokeratin 19-fragments)을 측정하여 병용투여 시작 전과 후의 변화를 관찰하였다. 또한 WBC와 CRP 수치 등 염증반응과 관련된 항목의 변화를 관찰하였다.
- 2013년 12월경 Alimta와 Cisplatin으로 항암 화학요법을 시행하였고 2014년 01월부터 현재까지 Crizotinib을 통한 항암치료를 지속하는 중이며 2014년 06월부터 한의 치료를 병행하였다. 폐암에 대한 치료로 삼칠충초정을 투여하였으며 증상 완화를 위해 소적건비환 등의 대증 한약 투여와 침치료, 뜸치료, 부항, 약침치료 등의 전반적인 치료를 시행하였다. 병용 치료 기간 동안 종양표지자인 CEA는 정상 범위 내의 수치로 유지되며 큰 변화가 없었으며 Cyfra 21-1은 정상치 보다 상승되어 있는 상태로 비슷하게 유지되었다(Table 1).
대상 데이터
- 상기환자는 2013년 11월 chest CT와 PET CT상 좌측 폐와 흉막 그리고 림프절에 다발성의 악성 종양이 발견되었으며 조직검사 상 ALK 양성 (3+) 비소세포성 폐선암 4기 진단을 받았다. 2013년 12월경 Alimta와 Cisplatin으로 항암 화학요법을 시행하였고 2014년 01월부터 현재까지 Crizotinib을 통한 항암치료를 지속하는 중이며 2014년 06월부터 한의 치료를 병행하였다. 폐암에 대한 치료로 삼칠충초정을 투여하였으며 증상 완화를 위해 소적건비환 등의 대증 한약 투여와 침치료, 뜸치료, 부항, 약침치료 등의 전반적인 치료를 시행하였다.
- 병용 치료 기간 동안 종양표지자인 CEA는 정상 범위 내의 수치로 유지되며 큰 변화가 없었으며 Cyfra 21-1은 정상치 보다 상승되어 있는 상태로 비슷하게 유지되었다(Table 1). 2014년 7월 삼칠충초정투여 시작 시기의 chest CT 상 좌측의 흉막의 분열성 결절이 남아있어 좌측에 흉막의 파종성 전이가 경미하게 잔존하고 있는 것으로 판단되는 상태였다. 그 후 2018년 3월 최종 내원시까지 2-3개월 간격으로 촬영한 chest CT에서 좌측의 흉막의 파종성 전이 정도는 변화 없이 유지되었으며 나머지 폐와 종격에도 다른 특이소견 없이 유지되었다(Figure 1).
- 조직검사 상 ALK 양성(3+) 비소세포성 폐선암 4기 진단을 받았다. △△병원에서 2013년 12월경 Alimta와 Cisplatin 병용 항암치료 2차례 시행하였고 2014년 1월부터 현재까지 Crizotinib을 통한 항암치료를 지속하는 중이며 2014년 6월부터 본원에서 병용 치료를 하였다.
- 상기환자는 2013년 11월 OO병원에서 흉부 컴퓨터 단층영상검사(Computed Tomography,CT)와 양전자방출단층촬영(Positron-Emitting Tomography, PET) 상 악성흉수를 동반한 좌측 폐와 늑막의 다발성 악성 종양을 진단받았으며 다발성 림프절 전이(Left hilar, left interlobar,left parasternal, left costophrenic angle lymph nodes)와 좌측 흉추 11번, 12번 주변 공간의 악성 종양이 관찰되었다. 조직검사 상 ALK 양성(3+) 비소세포성 폐선암 4기 진단을 받았다.
- 상기환자는 2013년 11월 chest CT와 PET CT상 좌측 폐와 흉막 그리고 림프절에 다발성의 악성 종양이 발견되었으며 조직검사 상 ALK 양성 (3+) 비소세포성 폐선암 4기 진단을 받았다. 2013년 12월경 Alimta와 Cisplatin으로 항암 화학요법을 시행하였고 2014년 01월부터 현재까지 Crizotinib을 통한 항암치료를 지속하는 중이며 2014년 06월부터 한의 치료를 병행하였다.
- 상기환자는 2013년 11월 OO병원에서 흉부 컴퓨터 단층영상검사(Computed Tomography,CT)와 양전자방출단층촬영(Positron-Emitting Tomography, PET) 상 악성흉수를 동반한 좌측 폐와 늑막의 다발성 악성 종양을 진단받았으며 다발성 림프절 전이(Left hilar, left interlobar,left parasternal, left costophrenic angle lymph nodes)와 좌측 흉추 11번, 12번 주변 공간의 악성 종양이 관찰되었다. 조직검사 상 ALK 양성(3+) 비소세포성 폐선암 4기 진단을 받았다. △△병원에서 2013년 12월경 Alimta와 Cisplatin 병용 항암치료 2차례 시행하였고 2014년 1월부터 현재까지 Crizotinib을 통한 항암치료를 지속하는 중이며 2014년 6월부터 본원에서 병용 치료를 하였다.
이론/모형
- (2) National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event(NCI-CTCAE) : NCI-CTCAE는 암치료에사용되는 약물의 부작용의 표준화된 분류기준이다. 본 증례에서는 NCI-CTCAEversion 5.0에 의해 삼칠충초정의 부작용을 평가하였다.12)
성능/효과
- (2) 부작용 또는 독성 : NCI-CTCAE version 5.0으로 평가했을 때 삼칠충초정과 Crizotinib의 병용투여로 인한 부작용은 발생하지 않았다.12) 치료 기간 중의 AST,ALT 등의 간기능 수치는 정상범위를 유지하여 간독성을 보이지 않았으며, BUN, Creatinine 수치도 정상범위 안에서 유지되어 신독성을 보이지 않았다.
- (3) 삶의 질 : 환자는 2014년 6월 내원 당시 흉부불편감 및 전신 쇠약감 등의 증상을 호소하며 일상생활에 불편을 겪고 있었으며 ECOG Grade 2에 해당하였다. 2014년 6월 당시 흉부 불편감은 NRS8 으로 일상생활에 심각한 불편을 초래하였으나 삼칠충초정 투약 위주의 한의 치료를 병행한 후 흉부불편감 증상은 2015년 7월 NRS7, 2018년 3월 NRS4로 개선되어 2018년 3월 내원 당시 ECOG Grade 1 으로 판단되었다.
- 1) 2017년 시행된 국내 통계에서 폐암은 전체 암 발생률 순위에서 4위를 차지하는 주요 암종이며 국내 폐암 환자의 5년 상대 생존율은 26.7%에 불과하여 예후가 불량한 암에 해당한다.2) 심사평가원의 통계에 따르면 국내 비소세포성 폐암은 전체 폐암의 82.
- 1) 2017년 시행된 국내 통계에서도 폐암은 전체 암 발생률 순위에서 4위를 차지하며 남성에서는 2위, 여성에서는 5위를 차지하는 주요 암종이며 국내의 2011-2015년 사이 발생한 폐암 환자의 5년 상대 생존율은 26.7%로 예후가 불량했다.2) 폐암에는 비소세포성 폐암과 소세포성 폐암의 두 가지 유형이 있으며 비소세포성 폐암은 전체 폐암의 약 85%에 해당한다.
- 0으로 평가했을 때 삼칠충초정과 Crizotinib의 병용투여로 인한 부작용은 발생하지 않았다.12) 치료 기간 중의 AST,ALT 등의 간기능 수치는 정상범위를 유지하여 간독성을 보이지 않았으며, BUN, Creatinine 수치도 정상범위 안에서 유지되어 신독성을 보이지 않았다. 치료 기간중의 WBC, CRP 등 염증관련 수치의 상승은 관찰되지 않았으며 RBC, Hb 수치는 정상범위 보다 경미한 감소를 보여 골수 기능 억제 소견 역시 보이지 않았다(Table 1).
- 7%에 불과하여 예후가 불량한 암에 해당한다.2) 심사평가원의 통계에 따르면 국내 비소세포성 폐암은 전체 폐암의 82.5%를 차지하였고, 43.7%가 진단 시 전이가 진행된 4기로 발견되어 일부 환자에게서만 수술치료가 가능하였다.14)
- 7%로 예후가 불량했다.2) 폐암에는 비소세포성 폐암과 소세포성 폐암의 두 가지 유형이 있으며 비소세포성 폐암은 전체 폐암의 약 85%에 해당한다. 조기에 발견된 비소세포성 폐암은 근치적 수술이 가능하며 예후가 비교적 양호하지만 비소세포성 폐암 환자의 40% 이상은 전이가 진행된 4기에서 진단되며 진단 이후의 중앙 생존 기간은 보통 1년 이하이다.
- 18) 인삼의 Rg3는 nuclear factor-κB pathway를 조절하여 비소세포성 폐암세포주의 γ-radiation에 대한 민감성을 증가시키고19) 유향의 boswellic acid는 caspase를 활성화시키고 Bax 발현을 증가시켜 apoptosis를 유발하며 NF-κB를 억제하여 염증을 억제함이 보고되었다.20) 삼칠충초정은 A549 폐암세포를 이용한 xenograft 동물모델실험 항폐암 효능이 검증되었으며 이는 STAT3 와 H-Ras 단백질이 감소함으로써 A549 세포 증식이 억제되고, apoptosis가 촉진되는 기전임이 밝혀졌다.9) 또한 A549 폐암세포를 이용한 암세포 분화도 시험 결과 inhibitory concentration 50 (IC50) 값보다 적은 농도에서 암세포의 분화를 억제하는 것이 밝혀졌고, 단회 경구 투여 독성시험과 4주 반복 경구 독성시험 결과 독성학적 변화가 발견되지 않았으며 유전독성을 일으키지 않는 것으로 나타났다.
- 5) ALK는 막전위 티로신 키나아제 수용체로서 다양한 통로들을 활성화시킴으로써 세포의 성장과 변형, 그리고 항세포사멸 신호에 영향을 준다.6) ALK 융합이 발생하면 ALK 단백인산화효소 영역의 활성이 유발되어 종양 형성 과정에 핵심 역할을 한다.3) ALK 티로신 키나아제 억제제인 Crizotinib은 ALK 유전자 재배열을 가진 국소 진행성 또는 전이성 비소세포성 폐암 환자용 치료제이다.
- 20) 삼칠충초정은 A549 폐암세포를 이용한 xenograft 동물모델실험 항폐암 효능이 검증되었으며 이는 STAT3 와 H-Ras 단백질이 감소함으로써 A549 세포 증식이 억제되고, apoptosis가 촉진되는 기전임이 밝혀졌다.9) 또한 A549 폐암세포를 이용한 암세포 분화도 시험 결과 inhibitory concentration 50 (IC50) 값보다 적은 농도에서 암세포의 분화를 억제하는 것이 밝혀졌고, 단회 경구 투여 독성시험과 4주 반복 경구 독성시험 결과 독성학적 변화가 발견되지 않았으며 유전독성을 일으키지 않는 것으로 나타났다.21) 강 등의 연구에서 삼칠충초정은 A549-Cisplatin 내성 세포의 세포 자멸사를 유도하고 세포 주기를 정지시켜 성장을 저해한다는 것이 밝혀졌으며10) 최근 김 등의 연구에서 EGFR 돌연변이 양성인 H1975 폐암세포에 대하여 삼칠충초정과 Afatinib 병용투여는 p16의 발현을 증가시킴으로써 세포주기의 G1-S phase를 정지시킴으로써 세포 증식을 억제하고, ERK1/2 발현 감소 및 caspase 활성화를 통해 세포자멸사를 유도하여 H1975 폐암세포에서 항종양 시너지 효과를 내는 것이 밝혀졌다.
- ALK 변이는 비소세포성 폐암에서 차지하는 비율은 높지 않지만 비소세포성 폐암의 발생률이 높기 때문에 환자 수는 적지 않다. ALK 저해제인 Crizotinib은 환자들의 무진행 생존을 평균 대략 4개월 정도 연장시키고 증상을 완화시키며 항암 치료를 받는 것에 비교하여 삶의 질을 향상시키는 치료성과를 거두었다. 하지만 약물 내성 발현은 주요 한계이며 여전히 ALK 변이 비소세포성 폐암 환자의 예후가 불량하므로 내성을 극복하고 지속적인 치료 반응을 유도하여 치료율을 상승시키기 위한 연구가 필요하다.
- 2014년 7월 삼칠충초정투여 시작 시기의 chest CT 상 좌측의 흉막의 분열성 결절이 남아있어 좌측에 흉막의 파종성 전이가 경미하게 잔존하고 있는 것으로 판단되는 상태였다. 그 후 2018년 3월 최종 내원시까지 2-3개월 간격으로 촬영한 chest CT에서 좌측의 흉막의 파종성 전이 정도는 변화 없이 유지되었으며 나머지 폐와 종격에도 다른 특이소견 없이 유지되었다(Figure 1). 그러므로 RECIST1.
- 3) ALK 티로신 키나아제 억제제인 Crizotinib은 ALK 유전자 재배열을 가진 국소 진행성 또는 전이성 비소세포성 폐암 환자용 치료제이다. 기존 백금기반 화학항암요법과 비교한 3상 시험에서 Crizotinib 복용군의 무진행 생존(Progression-free survival, PFS)은 7.7개월로 항암치료군의 3.0개월보다 높았으며 객관적 반응률(Objective response rate, ORR) 역시 65%로 항암치료군의 20%보다 높게 나타나 기존 화학항암요법보다 뛰어난 치료 성적이 증명되었다.7) 실제 임상에서 Crizotinib을 복용하는 ALK 양성 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 한 후향적 관찰 연구에서 복용군의 중앙 전체생존기간(OS, overall survival)은 Crizotinib 복용 시작으로 부터 33.
- 폐암에 대한 치료로 삼칠충초정을 투여하였으며 증상 완화를 위해 소적건비환 등의 대증 한약 투여와 침치료, 뜸치료, 부항, 약침치료 등의 전반적인 치료를 시행하였다. 병용 치료 기간 동안 종양표지자인 CEA는 정상 범위 내의 수치로 유지되며 큰 변화가 없었으며 Cyfra 21-1은 정상치 보다 상승되어 있는 상태로 비슷하게 유지되었다(Table 1). 2014년 7월 삼칠충초정투여 시작 시기의 chest CT 상 좌측의 흉막의 분열성 결절이 남아있어 좌측에 흉막의 파종성 전이가 경미하게 잔존하고 있는 것으로 판단되는 상태였다.
- 본 증례에서 다루는 ALK 변이는 비소세포성 폐암의 2%에서 7%를 차지하며 ALK 재배열을 가진 비소세포성 폐암 환자는 남성, 젊은 연령층, 선암 조직, 흡연 미경험자 또는 가벼운 흡연자일 가능성이 높다는 특징을 가진다.5) ALK는 막전위 티로신 키나아제 수용체로서 다양한 통로들을 활성화시킴으로써 세포의 성장과 변형, 그리고 항세포사멸 신호에 영향을 준다.
- 치료 기간 동안 AST (aspartateaminotransferase), ALT (alanine aminotransferase) 등의 간기능 수치는 정상범위를 유지하여 간독성을 보이지 않았으며, BUN (blood urea nitrogen), Creatinine 수치도 정상범위를 유지하여 신독성 역시 보이지 않았다. 치료 기간 중에 WBC (White blood cell), CRP (C reactiveprotein)등 염증관련 수치는 상승되지 않았으며 RBC (Red blood cell), Hb (Hemoglobin)의 경미한 감소가 관찰되었으나 골수 기능이 억제된 소견이라 보기 어려웠다.
- 12) 치료 기간 중의 AST,ALT 등의 간기능 수치는 정상범위를 유지하여 간독성을 보이지 않았으며, BUN, Creatinine 수치도 정상범위 안에서 유지되어 신독성을 보이지 않았다. 치료 기간중의 WBC, CRP 등 염증관련 수치의 상승은 관찰되지 않았으며 RBC, Hb 수치는 정상범위 보다 경미한 감소를 보여 골수 기능 억제 소견 역시 보이지 않았다(Table 1).
후속연구
- 4개월에 불과하며8) 오심, 구토, 설사 등의 위장관계 부작용과 경미한 시각장애, 간효소 수치의 상승, 변비, 말초부종, 어지럼증, 식욕저하, 피로 등의 부작용이 있다는 한계가 있다.16) 시간 경과 후 발생할 수 있는 내성의 출현과 부작용의 극복을 위한 연구가 ALK 양성 비소세포성 폐암의 치료율 향상을 위해 필요한 과제이다.
- 0개월보다 높았으며 객관적 반응률(Objective response rate, ORR) 역시 65%로 항암치료군의 20%보다 높게 나타나 기존 화학항암요법보다 뛰어난 치료 성적이 증명되었다.7) 실제 임상에서 Crizotinib을 복용하는 ALK 양성 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 한 후향적 관찰 연구에서 복용군의 중앙 전체생존기간(OS, overall survival)은 Crizotinib 복용 시작으로 부터 33.8개월, 치료 실패까지의 시간(TTF, time to treatment failure)의 중앙값은 10.4개월로 보고되었으며 58.7%의 환자가 병의 진행으로 인해 복용을 중단하는 것으로 보고되어 치료율 향상을 위해서는 내성의 출현을 극복하기 위한 연구가 필요하다.8)
- 병용 치료 기간 중에 간독성, 신독성이 나타나지 않았으며 염증수치의 증가도 관찰되지 않았다(Table 1). 그러나 본 증례에서는 본원 내원 이전에 검사한 chest CT에서도 경미한 흉막의 파종성 전이의 잔존 이외의 폐와 종격에 다른 병변이 보이지 않았으며 종양표지자인 CEA는 병용투여 시작점에서도 이미 정상범위에 있었고, Cyfra 21-1 수치는 정상범위 보다 상승되어 있었지만 뚜렷한 감소를 보이기보다는 큰 변화 없이 유지되고 있다는 점에서 불변(SD)의 결과가 Crizotinib의 단독 효과일 가능성을 배제할 수 없다는 한계가 있다. 하지만 Crizotinib 복용군의 TTF의 중앙값이 10.
- 본 증례는 삼칠충초정과 Crizotinib의 병용 투여를 통해 종양 크기의 불변 및 삶의 질 개선과 Crizotinib의 내성 억제 가능성 등을 보인 점에서 의의가 있으나 대조군이 없는 1례에 불과하여 Crizotinib의 단독 효과일 가능성을 배제할 수 없는 한계를 지닌다. 따라서 향후 삼칠충초정과 Crizotinib의 병용투여에 대한 추가적인 연구 및 임상시험을 통해 더욱 객관적인 효과 판정이 필요할 것으로 사료된다.
- 현재 폐암치료 한약제제인 삼칠충초정과 2세대 EGFR TKI 제제인 Afatinib의 동시 사용 시 상승효과가 나타난다는 연구결과는 보고되어 있지만22) ALK 저해제인 Crizotinib과의 병용 치료와 관련한 연구는 시행된 바가 없었다. 본 증례는 삼칠충초정과 Crizotinib의 병용 투여를 통해 종양 크기의 불변 및 삶의 질 개선과 Crizotinib의 내성 억제 가능성 등을 보인 점에서 의의가 있으나 대조군이 없는 1례에 불과하여 Crizotinib의 단독 효과일 가능성을 배제할 수 없는 한계를 지닌다. 따라서 향후 삼칠충초정과 Crizotinib의 병용투여에 대한 추가적인 연구 및 임상시험을 통해 더욱 객관적인 효과 판정이 필요할 것으로 사료된다.
- ALK 저해제인 Crizotinib은 환자들의 무진행 생존을 평균 대략 4개월 정도 연장시키고 증상을 완화시키며 항암 치료를 받는 것에 비교하여 삶의 질을 향상시키는 치료성과를 거두었다. 하지만 약물 내성 발현은 주요 한계이며 여전히 ALK 변이 비소세포성 폐암 환자의 예후가 불량하므로 내성을 극복하고 지속적인 치료 반응을 유도하여 치료율을 상승시키기 위한 연구가 필요하다. 현재 폐암치료 한약제제인 삼칠충초정과 2세대 EGFR TKI 제제인 Afatinib의 동시 사용 시 상승효과가 나타난다는 연구결과는 보고되어 있지만22) ALK 저해제인 Crizotinib과의 병용 치료와 관련한 연구는 시행된 바가 없었다.
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