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문제 정의
- 본 연구에서는 소세포 폐암 환자에서 irinorecan과 carboplatin의 주별 분할 항암 요법의 반응률과 무진행 생존기간, 부작용을 조사하여 대단위 환자를 대상으로 기존의 표준치료와의 비교 임상연구가 가능할 것인지를 알아보려 한다. 또한, 제한병기와 확장병기 및 tumor-node-metastasis (TNM) 병기 분류에 따른 병기별 상기 치료방법의 유용성을 확인하려 한다.
- 따라서, 효과는 더 우수하고, 부작용은 더 적은 새로운 항암제의 사용, 용량 및 투여 방법에 대한 연구는 계속되고 있다. 본 연구에서 저자는 소세포 폐암 환자에게 irinotecan과 carboplatin의 주별 분할 항암요법의 효율과 부작용을 검증하였다. 효과는 반응률, 질환의 무진행 생존기간에서 기존의 타 연구[5-7]와 비교하여 뒤떨어지지 않았으며, 부작용의 빈도 역시 유사하였다.
- 본 연구에서는 소세포 폐암 환자에서 irinorecan과 carboplatin의 주별 분할 항암 요법의 반응률과 무진행 생존기간, 부작용을 조사하여 대단위 환자를 대상으로 기존의 표준치료와의 비교 임상연구가 가능할 것인지를 알아보려 한다. 또한, 제한병기와 확장병기 및 tumor-node-metastasis (TNM) 병기 분류에 따른 병기별 상기 치료방법의 유용성을 확인하려 한다.
제안 방법
- 종양평가는 2주기, 4주기 항암치료 후 하였는데, 2주기 종양평가에서 안정질환(stable disease) 이상의 결과가 나오면 추가로 2주기의 항암 치료를 더 하였다. 4주기 종양평가에서는 부분관해(partial response) 이상의 효과를 보일 경우 irinotecan 단독 혹은 carboplatin 병합치료를 더 하였고, 총 6주기 이상의 항암치료는 하지 않았다. 종양평가는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.
- 하지만, 다양한 유전적 유사점과 차이점 중 irinotecan 대사와 연관된 유전적 비교는 없다. 저자는 알려지지 않은 여러 유전적 다형성에 대한 조사가 이루어지기 전에 우선하여, 임상적인 효과를 검증하는 것이 필요할 것으로 생각되어 irinotecan과 carboplatin으로 소세포 폐암의 치료를 하였다. 기존에 알려진 소세포 폐암의 항암치료에 대한 반응률은 43-57%로서 50% 전후이다[6,7].
- 제1, 8, 15일에 irinotecan 60 mg/m2, carboplatin 2 area under curve (AUC)를 4주 간격으로 투여하였다. 종양평가는 2주기, 4주기 항암치료 후 하였는데, 2주기 종양평가에서 안정질환(stable disease) 이상의 결과가 나오면 추가로 2주기의 항암 치료를 더 하였다.
- 치료 시작 전 흉부 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT), 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging), 전신 양전자방출-컴퓨터단층촬영(positron emission tomography-CT)으로 병기 판정을 하였고, 간 및 신기능 혈액검사를 실시하였다. 제한 병기는 종양이 편측 흉곽, 양측 종격동, 쇄골 상부 림프절에 국한된 경우로, 확장병기는 원격 전이된 경우와 악성 흉막삼출액이 있는 경우로 정의하였다. 확장병기에서는 항암치료가 가능한 수행상태에 있는 모든 환자를, 제한병기에서는 폐활량 검사와 수행상태 저하 때문에 항암제 방사선 병행치료가 어려운 환자만을 대상으로 하였다.
- , carboplatin 2 area under curve (AUC)를 4주 간격으로 투여하였다. 종양평가는 2주기, 4주기 항암치료 후 하였는데, 2주기 종양평가에서 안정질환(stable disease) 이상의 결과가 나오면 추가로 2주기의 항암 치료를 더 하였다. 4주기 종양평가에서는 부분관해(partial response) 이상의 효과를 보일 경우 irinotecan 단독 혹은 carboplatin 병합치료를 더 하였고, 총 6주기 이상의 항암치료는 하지 않았다.
- 치료 반응은 매 2주기 항암치료 후 흉부 컴퓨터단층촬영을 통해 확인하였다. 만약 단순 흉부 방사선에서 유의한 종양의 증가 소견이 있거나, 원격 전이를 시사하는 증상이 생길 경우에는 주기와 상관없이 흉부 컴퓨터단층촬영이나 전이 의심 병소에 대한 영상촬영을 하였다.
- 치료 시작 전 흉부 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT), 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging), 전신 양전자방출-컴퓨터단층촬영(positron emission tomography-CT)으로 병기 판정을 하였고, 간 및 신기능 혈액검사를 실시하였다. 제한 병기는 종양이 편측 흉곽, 양측 종격동, 쇄골 상부 림프절에 국한된 경우로, 확장병기는 원격 전이된 경우와 악성 흉막삼출액이 있는 경우로 정의하였다.
- 1 [12]의 기준에 따랐다. 치료 용량 강도(dose intensity)는 4주기를 기준으로 측정하였다. 치료의 중단은 심각한 부작용을 보이거나, 상기 기술된 종양의 반응 평가에 따랐다.
대상 데이터
- 2008년 11월부터 2013년 12월까지 동아대학교 의료원 호흡기내과를 방문한 환자를 대상으로 연구를 실시하였다. 환자들은 조직병리학적이나 세포학적 검사에서 소세포 폐암으로 확진되었고, 이전에 다른 항암화학요법이나 수술을 받지 않은 미국 동부종양공동연구군(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) [10] 기준 수행상태 2 이하인 환자군이었다.
- 대상환자는 총 47명이었고, 중앙 관찰 기간은 10.6개월이었다. 환자들의 특성은 Table 1과 같다.
- 저자는 약 30년간 표준 치료가 바뀌지 않는 소세포 폐암의 항암치료 방법에서, 일본에서는 효과가 입증되고 서양인에서는 효과가 없었던 irinotecan과 백금계 항암제 복합 항암화학요법을 주별로 바꾸어 분할 치료한 효과를 한국인 환자를 대상으로 검증하였다. 결과적으로 기존의 표준 항암화학요법과 비교하여 효과가 떨어지지 않으며, 부작용은 기존 연구와 비교하여 낮은 빈도를 보였다.
- 제한 병기는 종양이 편측 흉곽, 양측 종격동, 쇄골 상부 림프절에 국한된 경우로, 확장병기는 원격 전이된 경우와 악성 흉막삼출액이 있는 경우로 정의하였다. 확장병기에서는 항암치료가 가능한 수행상태에 있는 모든 환자를, 제한병기에서는 폐활량 검사와 수행상태 저하 때문에 항암제 방사선 병행치료가 어려운 환자만을 대상으로 하였다. TNM 병기 분류는 American Joint Committee on Cancer (AJCC) cancer staging manual 7판을 기준으로 하였다[11].
- 2008년 11월부터 2013년 12월까지 동아대학교 의료원 호흡기내과를 방문한 환자를 대상으로 연구를 실시하였다. 환자들은 조직병리학적이나 세포학적 검사에서 소세포 폐암으로 확진되었고, 이전에 다른 항암화학요법이나 수술을 받지 않은 미국 동부종양공동연구군(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) [10] 기준 수행상태 2 이하인 환자군이었다. 5년 이내에 다른 악성 종양으로 진단받았거나, 치료 받고 있는 환자, 혈액 검사상 간기능, 신기능 저하자는 제외하였다.
데이터처리
- 무진행 생존기간은 Kaplan-Meier법을 이용하여 구했으며, 통계학적 분석 프로그램은 IBM SPSS version 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA) 프로그램을 이용하여서 95% 신뢰구간을 정하였다.
이론/모형
- 확장병기에서는 항암치료가 가능한 수행상태에 있는 모든 환자를, 제한병기에서는 폐활량 검사와 수행상태 저하 때문에 항암제 방사선 병행치료가 어려운 환자만을 대상으로 하였다. TNM 병기 분류는 American Joint Committee on Cancer (AJCC) cancer staging manual 7판을 기준으로 하였다[11].
- 질병의 무진행 생존기간은 첫 항암치료 시점부터 종양의 진행이 확인되거나 사망시점까지로 정의하였고, 중도 탈락된 경우는 마지막 방문일 기준으로 하였다. 독성의 평가는 미국국립암연구소의 부작용 공통용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events) version. 4.
- 만약 단순 흉부 방사선에서 유의한 종양의 증가 소견이 있거나, 원격 전이를 시사하는 증상이 생길 경우에는 주기와 상관없이 흉부 컴퓨터단층촬영이나 전이 의심 병소에 대한 영상촬영을 하였다. 반응의 평가는 RESIST version 1.1 [12]에 따라, 완전관해(complete response), 부분관해, 안정질환, 진행병변(progressive disease)으로 분류하였다.
- 4주기 종양평가에서는 부분관해(partial response) 이상의 효과를 보일 경우 irinotecan 단독 혹은 carboplatin 병합치료를 더 하였고, 총 6주기 이상의 항암치료는 하지 않았다. 종양평가는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 [12]의 기준에 따랐다. 치료 용량 강도(dose intensity)는 4주기를 기준으로 측정하였다.
- 치료 용량 강도(dose intensity)는 4주기를 기준으로 측정하였다. 치료의 중단은 심각한 부작용을 보이거나, 상기 기술된 종양의 반응 평가에 따랐다.
성능/효과
- 3단계 이상의 주요 혈액학적 부작용으로는 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 범혈구 감소증의 순으로 나타났고, 비혈액학적 부작용으로는 기력감퇴, 패혈증의 순으로 나타났다(Table 3).
- 저자는 약 30년간 표준 치료가 바뀌지 않는 소세포 폐암의 항암치료 방법에서, 일본에서는 효과가 입증되고 서양인에서는 효과가 없었던 irinotecan과 백금계 항암제 복합 항암화학요법을 주별로 바꾸어 분할 치료한 효과를 한국인 환자를 대상으로 검증하였다. 결과적으로 기존의 표준 항암화학요법과 비교하여 효과가 떨어지지 않으며, 부작용은 기존 연구와 비교하여 낮은 빈도를 보였다. 용량강도를 볼 때 기존의 항암치료에 비해 낮은 용량을 사용하여 유사한 효과를 얻었기에 저용량 항암요법의 유용성에 대한 추가 연구의 기초 자료로 활용될 수 있는 결과를 얻었다고 생각된다.
- 기존에 알려진 소세포 폐암의 항암치료에 대한 반응률은 43-57%로서 50% 전후이다[6,7]. 본 연구에서 치료 반응률은 74.5%로서 서양인[6,7]에 비해 현저히 높고, 일본[5]의 65%에 비해서도 높았다. 이런 높은 반응률이 앞서 언급한 유전학적 특성과 연관이 된 것인지는 알 수가 없지만, 기존의 연구는 확장병기 환자만을 포함하였기에 대상 환자군의 차이와도 관계가 있을 것으로 생각된다.
- 1). 제한병기와 확장병기의 병기별 반응을 비교하였을 때 제한병기에서의 중앙 무진행 생존기간은 5.9개월(95% 신뢰구간: 0-17.0개월)이었으며, 확장병기에서는 중앙 무진행 생존기간 4.6개월(95% 신뢰구간: 3.3-5.8개월)로 의미 있는 차이를 보였다(Log Rank sig. 0.015) (Fig. 2). TNM 분류로 병기별 반응을 비교하였을 때 3기에서의 중앙 무진행 생존기간은 18.
- 5명은 병변이 악화되어 치료를 중단하였다(Table 2). 중앙 무진행 생존기간은 5.1개월(95% 신뢰구간: 3.7-6.5개월)이었으며, 6개월 무진행 생존율은 43.0%, 1년 무진행 생존율은 15.0%였다(Fig. 1). 제한병기와 확장병기의 병기별 반응을 비교하였을 때 제한병기에서의 중앙 무진행 생존기간은 5.
- 치료 반응률은 74.5%였고, 7명이 완전관해, 28명이 부분관해, 1명은 안정질환이었다. 5명은 병변이 악화되어 치료를 중단하였다(Table 2).
후속연구
- 이런 연구결과를 볼 때, irinotecan의 대사율에 따른 차이가 약제의 효과와 부작용에 관계될 것으로 추론할 수 있다. 그리고 이런 유전자 다형성의 빈도, 종류에 대한 인종적 차이가, 일본과 서양인에서의 치료 효과 차이를 설명해 줄 수 있는 단서가 될 수 있을 것으로 생각된다.
- 3%와 비교되는 결과를 보인다. 따라서 용량강도 감소로 항암제에 의한 중증 부작용의 빈도가 감소하여 부작용을 줄일 수 있는 환자별 맞춤 강도 치료가 가능할 것으로 생각된다.
- 이는 인종간의 약물대사 차이일 것으로 추정된다[8]. 따라서, 한국인에서 irinotecan의 소세포 폐암에 대한 효과는 어떻게 나타나는지에 대한 검증이 필요할 것이다. 또한, 제한병기에 대한 상기 약물의 효과도 확인된 바가 없다.
- 본 연구는 대조군이 없이 기존에 수행되었던 다른 연구 결과와 비교하였기 때문에 기존 표준 항암치료와 효과, 부작용의 비교를 정확히 할 수 없으며, 대상 환자의 수가 적다는 제한점이 있다. 이번 연구 결과를 토대로, 기존의 표준 항암치료와 주별 분할 irinotecan과 백금계 항암제 복합 항암화학요법의 효과에 대한 대규모 대조군 비교 시험이 필요할 것으로 생각된다.
- 결과적으로 기존의 표준 항암화학요법과 비교하여 효과가 떨어지지 않으며, 부작용은 기존 연구와 비교하여 낮은 빈도를 보였다. 용량강도를 볼 때 기존의 항암치료에 비해 낮은 용량을 사용하여 유사한 효과를 얻었기에 저용량 항암요법의 유용성에 대한 추가 연구의 기초 자료로 활용될 수 있는 결과를 얻었다고 생각된다.
- 본 연구는 대조군이 없이 기존에 수행되었던 다른 연구 결과와 비교하였기 때문에 기존 표준 항암치료와 효과, 부작용의 비교를 정확히 할 수 없으며, 대상 환자의 수가 적다는 제한점이 있다. 이번 연구 결과를 토대로, 기존의 표준 항암치료와 주별 분할 irinotecan과 백금계 항암제 복합 항암화학요법의 효과에 대한 대규모 대조군 비교 시험이 필요할 것으로 생각된다.
- 효과는 반응률, 질환의 무진행 생존기간에서 기존의 타 연구[5-7]와 비교하여 뒤떨어지지 않았으며, 부작용의 빈도 역시 유사하였다. 주별 분할 항암요법의 편의성을 고려한다면, 이런 연구결과를 바탕으로 기존의 표준 항암요법과 비교 임상 연구가 가능하고 필요할 것으로 생각된다.
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