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문제 정의
- 이 논문의 목적으로는 첫째, 문헌상 지금까지 알려진 일반적인 섭식 및 체중조절에 관여하는 뇌 부위와 물질 그리고 이들 간의 조절경로를 먼저 간략히 알아보고, 둘째, 비전형적 항정신병약물이 체중과 혈당에 어떠한 영향을 주는지 약물유전학적으로 고찰하고, 셋째, 비전형적 항정신병약물이 분자유전학적으로 어떤 기전으로 체중에 영향을 주는지를 지금까지 연구된 관련성이 높은 후보유전자들을 살펴봄으로서 새로운 항정신병약물의 부작용에 대한 우리의 시야를 넓히는데 있다.
가설 설정
- 일부에서는 항정신병약물이 시상하부에서 중추 leptin경로를 교란하여 leptin 감수성을 둔화시켜 leptin의 증가를 유도한다고 설명한다.19) Insulin은 pancreatic β-cell에서 분비되며 leptin과 비슷한 특징을 보이는데 인슐린의 혈중농도는 말초 체지방의 표지자로서 역할을 한다. 비만일 때 혈중농도는 증가하고 체지방이 적은 기간동안에는 감소한다.
- CNSspecific insulin receptor가 없는 mice(NIRKO mice)는 비만율이 높고 체지방 비율이 증가되어 있는데22) insulin을 반복적으로 뇌실내에 주입할 경우 음식섭취를 감소시킨다.23) Insulin 부족은 음식섭취를 증진시키지만 insulin 주사는 이를 역전시킨다.24) VMN에 insulin 항체를 주입했을때 음식섭취가 증가하고25) 체중이 증가한다.
- 반대로 공복과 같이 저에너지균형상태에서는 혈중 leptin 및 insulin 함량이 감소하고 ARC내의 신경세포에서 NPY 발현이 증가하여 동화작용적 경로를 활성시키는데,36) PVN, DMN, VMN으로의 NPY 분비가 증가하여 식욕증진 및 체중증가를 초래하고,37) 에너지 소비의 감소가 일어난다.38) 이런 되먹이 기전은 음식섭취와 에너지소비 모두에 영향을 주어 에너지 균형을 유지하는데 기여한다. 뇌하수체 NPY의 증가로 인한 식욕증가 효과는 부신제거로 소멸되고, 다시 glucocorticoid 투여로 정상반응으로 회복된다.
- 넷째, 복내측핵(ventromedial nucleus, 이하 VMN) 및 배내측핵(dorsomedial nucleus, 이하 DMN)은 leptin의 중요한 표적이 된다.5) 이러한 영역에 손상이 있는 경우에 심한 과식과 비만이 야기된다. 이것은 에너지 항상성에 강력한 영향을 주는 것으로 알려진 상기 펩타이드들이 관여하는 경로가 손상되었기 때문으로 추정된다.
- 7) Leptin은 본질적으로 이화작용적이며 뇌에 직접투여하는 경우 음식섭취와 지방저장을 억제하고 에너지 소비를 증진시킨다.7)8) Leptin 의 결핍은 실험동물과 사람에서 비만을 초래한다.9) Leptin은 많은 동화작용을 하는 신경펩타이드를 억제하고 이화작용을 하는 신경펩타이드를 자극한다.
- 85)86) 흥미롭게도 5-HT1 수용체족에 대한 작용제(agonist)는 과식을 야기하고 5-HT2 수용체족의 작용제는 소식을 초래한다.87) D-fenfluramine과 fluoxetine, sertralin과 같은 proserotonergic drugs 은 실험동물과 인간에서 소식과 체중감소를 유발한다.88) 특히 동물실험에서 5-HT1A 작용제 및 5HT2C/2A 길항제들이 섭식을 현저히 증가시킨다.
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