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문제 정의
- 본 연구에서는 IBU의 SMEDDS 제제 설계를 통한 최적의 조성 설계 및 용출률 향상에 대한 실험을 수행하였으며, 다음과 같은 결론을 얻었다.
제안 방법
- 보조계면활성제, 오일 그리고 계면활성제의 선택과 양은 SMEDDS에서 마이크로에멀젼의 형성 및 크기를 결정하는 가장 큰 요소이다.26-30) 따라서 본 연구에서는 계면활성제/보조 계면활성제, 오일 그리고 물을 통한 3상 그래프를 작성하여 최적의 형성조건을 모색하였으며, 3132)대조군 시약으로는 해열제로 빈용되고 있는 S사 B시럽과 H사 S시럽을 정하여 각각의 입도분석과 생체외 방출실험을 통하여 약물의 용출률을 측정하였다.
- SMEDDS 제제제조에 필요한 성분인 보조계면활성제, 오일 그리고 계면활성제에 대한 약물의 용해도를 측정하였다 (Table Ⅰ). 우선 일정량의 용매(10 m2)에 과량의 IBU을 첨가하여 36.
- 약물 1회 복용량인 200 mg을 녹일 수 있는 보조 계면활성제의 최소량을 감안하여 실험을 수행하였다. Table Ⅰ에서 확인된 우수한 용해도를 지닌 보조계면활성제(Carbitol®, PEG 400, tetraglycol)에 약물을 용해시킨 후 오일 및 계면활성제를 순서대로 혼합하여 세 가지 성분간의 혼용 가능여부를 실험하였다.
- 최소량을 감안하여 실험을 수행하였다. Table Ⅰ에서 확인된 우수한 용해도를 지닌 보조계면활성제(Carbitol®, PEG 400, tetraglycol)에 약물을 용해시킨 후 오일 및 계면활성제를 순서대로 혼합하여 세 가지 성분간의 혼용 가능여부를 실험하였다.
- 용해도 측정 및 배합 실험을 통해 선정한 오일, 계면활성제 그리고 보조계면활성제들 사이의 3상 그래프를 작성하여 마이크로에멀젼을 형성하는 영역을 확인하였다. 우선 계면활성제와 보조 계면활성제를 일정비율로 고정하고 시험관에 IBU 를 보조계면활성제에 용해시킨 다음, 오일을 첨가 한 후 보조 계면활성제의 비율을 고려하여 계면활성제를 넣고 보텍스 혼합기로 충분히 혼합하였다(계면활성제 /보조계면활성제 간의 비율은 각각 0.
- 형성하는 영역을 확인하였다. 우선 계면활성제와 보조 계면활성제를 일정비율로 고정하고 시험관에 IBU 를 보조계면활성제에 용해시킨 다음, 오일을 첨가 한 후 보조 계면활성제의 비율을 고려하여 계면활성제를 넣고 보텍스 혼합기로 충분히 혼합하였다(계면활성제 /보조계면활성제 간의 비율은 각각 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0). 여기에 물을 첨가하면서 마이크로에멀젼 형성 유무를 육안으로 확인하였으며, 2시간 이상 응집 또는 침전이 발생하지 않는 샘플에 대해 입자 크기를 측정하였다.
- 0). 여기에 물을 첨가하면서 마이크로에멀젼 형성 유무를 육안으로 확인하였으며, 2시간 이상 응집 또는 침전이 발생하지 않는 샘플에 대해 입자 크기를 측정하였다.
- 액상인 실험군 SMEDDS, 대조군 B시럽 및 S시럽의 입자 크기를 전기영동 광산란측정기를 이용하여 측정하였다. 시료들은 동일한 양을 취하여 사용하였으며, 실험군인 SMEDDS 제제는 1ml을 20ml의 증류수에 희석하여 자가 미세유화를 형성시킨 후 측정하였다.
- 측정하였다. 시료들은 동일한 양을 취하여 사용하였으며, 실험군인 SMEDDS 제제는 1ml을 20ml의 증류수에 희석하여 자가 미세유화를 형성시킨 후 측정하였다. B시럽과 S시럽의 경우에는 현탁제임을 감안하여 충분히 혼합한 후 측정하였다.
- 시료들은 동일한 양을 취하여 사용하였으며, 실험군인 SMEDDS 제제는 1ml을 20ml의 증류수에 희석하여 자가 미세유화를 형성시킨 후 측정하였다. B시럽과 S시럽의 경우에는 현탁제임을 감안하여 충분히 혼합한 후 측정하였다.
- 제조한 실험군 SMEDDS 제제 및 현탁제인 두 시럽제를 정량하여 용출기에 투입하였다. 각 시료의 IBU 함량은 200 mg으로 고정하였다.
- 각 시료의 IBU 함량은 200 mg으로 고정하였다. 인큐베이터를 이용하여 온도를 보정한 인공위액 또는 인공장액을 500ml 첨가한 후, 일정 간격으로 시료를 취하였다. 36.
- 5℃에서 lOOrpm으로 실험을 수행하였다. 1회당 1.5 ml 채취하였으며, 동일한 온도의 인공위액 혹은 인공장액 동량을 보충해 주었다. 실험에 사용한 인공위액은 대한약전(제 8개정 붕해 실험법 제 1액 -인공위액)에 따라 제조하였으며, 시험액의 온도는 36.
- 입자가 작아져야 한다. 이를 확인하기 위한 작업인 pH가 다른 상에서 용해도 시험을 실시하였다. 각각 pH 2.
- 이를 확인하기 위한 작업인 pH가 다른 상에서 용해도 시험을 실시하였다. 각각 pH 2.0, 4.0, 6.0, 7.0 및 8.0인 인산염 완충 용액 (phosphate buffer solution, PBS) 10 mH 과량의 IBU를 첨가하여 24시간 동안 36±0.5℃에서 진탕한 후 1.5 mZ씩 취하여 10분간 13, 000ipm으로 원심분리하였다. 상층액 700"를 취하여 이동상으로 100배 희석한 후, HPLC로 정량하였다(Table Ⅱ).
- SMEDDS 제제의 안정성을 평가하기 위하여 시료제조 후, 가속조건 하에 방치하여 색변화, 상분리, 침전의 생성여부 및 혼탁도의 변화 등을 육안으로 확인하였고, IBU의 안정성을 확인하고자 상온에서 2개월 동안 보관하면서 약물의 침전 및 마이크로에멀젼 형성에 대해 관찰하였다. 36±0.
- 상온에서 2개월 동안 보관하면서 약물의 침전 및 마이크로에멀젼 형성에 대해 관찰하였다. 36±0.5℃의 위액 및 장액 일정량(500 ml)에 두 시간 용해 후, HPLC로 IBU 함량을 측정하였다(N=3).
- IBU에 대한 용해도와 hydrophilic/lipophilic balance 수치 (HLB)를 감안하여 Labrafil® M1944CS를 오일로 선정하였다.27,28) 보조계면활성제 (Carbitol®), 오일 (Labrafil® M1944CS)과의 혼용성 및 IBU 의 용해도를 고려하여 계면활성제를 Cremorphor® RH-40으로 정하였다.
- IBU의 일정량(1회 복용량 200mg)을 용해시킬 수 있는 보조 계면활성제 (Carbitol®)의 양을 측정하였다. Carbitol® 300 mg에 IBU 200 mg은 40<>C로 온도를 상승시키면 용이하게 용해됨을 확인하였다.
- Carbitol® 300 mg에 IBU 200 mg은 40<>C로 온도를 상승시키면 용이하게 용해됨을 확인하였다. 이에 오일 (Labrafil® M1944CS)과 계면활성제(Cremorphor® RH-40)를 순서대로 첨가하여 완전히 혼합하였다. 여기에 물을 첨가하면서 마이크로에멀젼 형성을육안으로 관찰하였다 .
- 이에 오일 (Labrafil® M1944CS)과 계면활성제(Cremorphor® RH-40)를 순서대로 첨가하여 완전히 혼합하였다. 여기에 물을 첨가하면서 마이크로에멀젼 형성을육안으로 관찰하였다 . 계면활성제와 보조 계면활성제 비율(V/ V, %)이 0.
- 위에서 선정한 Carbitol®, Labrafil M1944CS 및 Cremor- phor® RH-40의 배합이 최적인지 판단하기 위해 여러 보조 계면활성제, 오일 및 계면활성제 등을 이용하여 다양한 SMEDDS를 설계하여 (Table Ⅲ) 육안으로 침전 여부를 확인하였고, 입자 크기를 전기영동 광산란측정기를 이용하여 측정하였다(Table Ⅳ). 물을 첨가하였을 때 나타나는 침전의 양태는 크게 두 가지로 관찰되었다.
- 제조한 SMEDDS, B시럽 및 S시럽에 대해 입자 크기를 측정하였다. Figure 2에서와 같이 B시럽과 S시럽의 경우 크기가 수십 였으나, 제조한 SMEDDS의 경우는 21.
- pH가 다른 위액 및 장액에서 우수한 용해 현상을 얻기 위해서 SMEDDS가 이용되었다. 현탁제인 두 가지 시럽제과 제조한 SMEDDS 제형을 인공위액 및 인공 장액에서 용출률을 비교하였다.
- 999). IBU의 SMEDDS 제제와 두 가지 시럽의 용출은 인공위액 및 인공장액에서 각각 실시되었다. Figure 3의 그래프에서 확인 할 수 있듯이 IBU의 SMEDDS 제제는 위액과 장액에서 모두 우수한 용출률을 보였다.
- (DST- 610A, 서울, 한국)를 이용하였다. IBU의 SMEDDS 제제 및 2 가지 대조군 약물의 유적크기 측정을 위해 전기영동 광 산란측정기 (ELS-8000, Photal, Otsuka Electronics, 도쿄, 일본) 를 이용하였다. 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)시스템 증 펌프와 UV 검출기는 Thermo Separation® Products(P2000, 플로리다, 미국)를, 자동 주입기는 Spectra System AS 1000 을 이용하였다.
대상 데이터
- (Korea)에서 구입하여 사용하였다. 보조 계면활성제로는 Carbitol®(diethylene glycol monoethylether, TCI, 도쿄, 일본), 폴리에틸렌 글리콜(PEG400, Sigma Chem. Co., 밀워키, 미국), 테트라 글리콜(tetraglycol, Aldrich Chem. Co., 미주리, 미국)을 사용하였다. 오일은 Labrafil® M1944 CS 및 M2125CS, M1349CS(Gattefosse Co.
- , 미주리, 미국)을 사용하였다. 오일은 Labrafil® M1944 CS 및 M2125CS, M1349CS(Gattefosse Co., 리용, 프랑스) 를 구입하여 사용하였다. 계면활성제는 폴리솔베이트 80 (Tween 80, Junsei Chem.
- , 리용, 프랑스) 를 구입하여 사용하였다. 계면활성제는 폴리솔베이트 80 (Tween 80, Junsei Chem. Co., 도쿄, 일본), Cremopher® RH-40과 EL은 BASF(루드빅스하펜, 독일)에서 구입하였다. 대조군으로 사용한 시판 약물은 B시럽과 S시럽을 이용하였다.
- , 도쿄, 일본), Cremopher® RH-40과 EL은 BASF(루드빅스하펜, 독일)에서 구입하였다. 대조군으로 사용한 시판 약물은 B시럽과 S시럽을 이용하였다. 또한 HPLC분석을 위한 아세토니트릴(Burdic & Jackson, 마이애미, 미국)은 HPLC 등급을 이용하였다.
- 또한 HPLC분석을 위한 아세토니트릴(Burdic & Jackson, 마이애미, 미국)은 HPLC 등급을 이용하였다. 증류수(Milli- Q, Millipore, 몰심, 프랑스)는 18.2MQcm의 순수한 것을 사용하였다.
- Instr.(DST- 610A, 서울, 한국)를 이용하였다. IBU의 SMEDDS 제제 및 2 가지 대조군 약물의 유적크기 측정을 위해 전기영동 광 산란측정기 (ELS-8000, Photal, Otsuka Electronics, 도쿄, 일본) 를 이용하였다.
- IBU의 SMEDDS 제제 및 2 가지 대조군 약물의 유적크기 측정을 위해 전기영동 광 산란측정기 (ELS-8000, Photal, Otsuka Electronics, 도쿄, 일본) 를 이용하였다. 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)시스템 증 펌프와 UV 검출기는 Thermo Separation® Products(P2000, 플로리다, 미국)를, 자동 주입기는 Spectra System AS 1000 을 이용하였다. 컬럼은 Nova-Pak C18(3.
- 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)시스템 증 펌프와 UV 검출기는 Thermo Separation® Products(P2000, 플로리다, 미국)를, 자동 주입기는 Spectra System AS 1000 을 이용하였다. 컬럼은 Nova-Pak C18(3.9 x 300 mm, Waters, 메사추세스, 미국)를 사용하였다.
- 5 ℃, 시험 방법은 대한약전 제 8개정 용출시험법 제 2법(패들 법)으로 하였다. 실험에 사용한 인공 장액 또한 대한 약전 (제 2액)에 따라 제조하여 실험하였다.
- Table I에서 확인 할 수 있듯이 SMEDDS에 이용 가능한 대부분의 오일에 대해서 IBU의 용해도는 높지 않았다. 용해도 향상을 위해 보조 계면활성제를 이용하였으며,19,20) 이 중 난용성 약물의 용해 제로 이용되는 Carbitol®은 가장 우수한 용해도(386.99 mg/ml)를 나타내어 보조계면활성제로 이용하였다. IBU에 대한 용해도와 hydrophilic/lipophilic balance 수치 (HLB)를 감안하여 Labrafil® M1944CS를 오일로 선정하였다.
- 99 mg/ml)를 나타내어 보조계면활성제로 이용하였다. IBU에 대한 용해도와 hydrophilic/lipophilic balance 수치 (HLB)를 감안하여 Labrafil® M1944CS를 오일로 선정하였다.27,28) 보조계면활성제 (Carbitol®), 오일 (Labrafil® M1944CS)과의 혼용성 및 IBU 의 용해도를 고려하여 계면활성제를 Cremorphor® RH-40으로 정하였다.
- 0에 대한 5상 그래프를 Figure 1에 나타내었다. 3상 그래프를 통해 확인한 가장 안정한 비율인 2.0 에서 첨가제의 양이 가장 적은 조성(IBU/Carbitol®/Labrafil M1944CS/Cremorphor® RH-40, 0.2/0.3/0.4/0.6)을" 최종 실험군으로 선택하였다.
- 분석을 위한 이동상은 66:34(v/v)비율로 NaH2PO4(0.2M, pH 6.5)와 아세토니트릴을 혼합하여 제조하였으며, 유속은 1.0mZ/min, 검출 파장은 236 nm 및 시료 주입량은 20 μl이었다.
이론/모형
- 5 ml 채취하였으며, 동일한 온도의 인공위액 혹은 인공장액 동량을 보충해 주었다. 실험에 사용한 인공위액은 대한약전(제 8개정 붕해 실험법 제 1액 -인공위액)에 따라 제조하였으며, 시험액의 온도는 36.5 ±0.5 ℃, 시험 방법은 대한약전 제 8개정 용출시험법 제 2법(패들 법)으로 하였다. 실험에 사용한 인공 장액 또한 대한 약전 (제 2액)에 따라 제조하여 실험하였다.
- 용해됨을 확인하였다(Table Ⅱ). pH가 다른 위액 및 장액에서 우수한 용해 현상을 얻기 위해서 SMEDDS가 이용되었다. 현탁제인 두 가지 시럽제과 제조한 SMEDDS 제형을 인공위액 및 인공 장액에서 용출률을 비교하였다.
성능/효과
- )의 양을 측정하였다. Carbitol® 300 mg에 IBU 200 mg은 40<>C로 온도를 상승시키면 용이하게 용해됨을 확인하였다. 이에 오일 (Labrafil® M1944CS)과 계면활성제(Cremorphor® RH-40)를 순서대로 첨가하여 완전히 혼합하였다.
- Figure 3의 그래프에서 확인 할 수 있듯이 IBU의 SMEDDS 제제는 위액과 장액에서 모두 우수한 용출률을 보였다. 위액에서는 70%, 장액에서는 80%의 높은 용출률을 확인하였으며, 또한 실험 초기부터 높은 용해거동을 보이는데 이는 자가 미세 유화 현상이 체내의 수상과 접촉했을 때 위장관의 약한 연동 운동에 의해서도 충분히 일어날 수 있음을 입증한다.24)
- 초기 용출률에서 시간의 경과에도 불구하고 더 이상 용출률이 증가하지 않음이 이것을 반증한다. 이로서 IBU의 SMEDDS가 속방형 제제로서 위액에서의 높은 용해도와 지속적인 흡수를 위한 장액에서의 용해 또한 우수함을 확인 할 수 있었다.
- 1. 난용성 약물인 IBU는 SMEDDS에 의해 가용화되어 수용성 환경에서도 쉽게 용해됨을 확인하였다.
- 2. 자가미세유화의 안정성을 높이기 위한 보조계면 활성제로 Carbitol®을, IBU에 대한 높은 용해 거동을 보이는 오일인 Labrafil® M1944CS을 주요 용해제로, 에멀젼을 완성하기 위한 계면활성제로 Cremorphor® RH-40을이용하여 IBU의 SMEDDS를 제조할 수 있음을 확인하였다.
- 3. 기존의 정제형이나 현탁제형이 극복하지 못한 IBU의 pH변화에 따른 용해도 차이를 SMEDDS를 이용하여 보다 안정한 방출 거동을 얻을 수 있었다.
- 4. 현재 시판 제제는 약의 쓴맛을 감추기 위한 부형제의 과량 투여로 인해 환자 특히 소아의 복용에 불편함이 있었다. IBU의 SMEDDS 제제는 이를 개선시킬 수 있을 것으로 사료된다.
- HPLC 분석을 위한 실험에서 IBU의 피이크 출현시간은 43분, 검량선 농도 범위 100~l, 000|ig/mZ에서 양호한 직선성을 나타내었다(R2= 0.999). IBU의 SMEDDS 제제와 두 가지 시럽의 용출은 인공위액 및 인공장액에서 각각 실시되었다.
후속연구
- IBU의 SMEDDS 제제는 이를 개선시킬 수 있을 것으로 사료된다. 또한 2배나 증가한 약물의 1회 투여량도 본연구에서 제시한 자가미세유화를 이용하여 감소시킬 수 있을 것이다.
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