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문제 정의
- 본 연구에서는 현재까지 소아에 적용할 수 있는 수정된 점수 체계가 없으므로, IAHG에서 1999년에 발표한 개정된 점수 체계에 본 연구 대상 환자 14명을 적용시켜 보았다. 이에 따르면 본 연구의 대상인 14명의 환자 중 7명이 유사 자가면역성 간염에 해당하였고, 5명이 확정 자가면역성 간염에 해당되었다.
- 소아에서는 산발적인 증례 보고가 있었으나 국내에서는 아직까지 체계적인 연구가 없었다. 이에 저자들은 소아에서 자가면역성 간염의 임상적, 조직학적 소견과 치료 경과 및 예후에 대해 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
- 이에 저자들은 한국 소아의 자가면역성 간염의 임상 양상, 조직 소견, 치료 경과 및 예후를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 1) 임상적 특성 분석: 성별, 진단 당시 연령, 발병 양상, 임상 증상, 다른 면역 질환의 동반 유무를 분석하였고, 약물 복용 여부를 조사하였다. 또한 이들 환자들에게 시행되었던 치료 약제의 종류, 치료에 대한 반응 및 재발 등의 임상적 경과를 분석하였다.
- 2) 혈액 검사 소견: 혈액 검사 소견으로는 항핵 항체(antinuclear antibody, ANA), 항평활근 항체(antismooth muscle antibody, SMA), 간-신장 미세소체 항체(anti-LKM 1 antibody; Liver-kidney microsomal antibody type 1), 항미토콘드리아 항체(antimitochondrial antibody, AMA) 등의 자가항체의 존재 유무와 역가를 분석하였다. 또한 혈청 글로불린 또는 면역 글로불린 G (immunoglobulin G, IgG), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간 등의 생화학 검사 소견을 분석하였다.
- 3) 조직학적 소견: 전격간염으로 진행하여 사망하였던 1례와 출혈 소인이 지속되어 조직 검사를 시행 하지 못했던 1례를 제외한 12례에서 간 조직 검사를 시행하였고 문맥주위 염증 여부, 간세포의 로제트 형성 여부, 형질세포의 침윤 여부, 그리고 간경변의 동반 여부 등에 대하여 분석하였다.
- 또한 혈청 글로불린 또는 면역 글로불린 G (immunoglobulin G, IgG), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간 등의 생화학 검사 소견을 분석하였다. 다른 원인에 의한 간염을 분석하기 위하여 시행된 HBsAg, anti-HAV IgM antibody, anti-HCV anti body와 혈중 ceruloplasmin 및 24시간 소변 구리 농도를 분석하였다.
- 대상 환자들에 대하여 의무기록지를 검토하여 임상적 특징, 혈액 검사 소견, 방사선학적 검사 소견및 간 조직 검사 소견을 후향적으로 분석하였다.
- 1) 임상적 특성 분석: 성별, 진단 당시 연령, 발병 양상, 임상 증상, 다른 면역 질환의 동반 유무를 분석하였고, 약물 복용 여부를 조사하였다. 또한 이들 환자들에게 시행되었던 치료 약제의 종류, 치료에 대한 반응 및 재발 등의 임상적 경과를 분석하였다.
- 방 법: 1990년부터 2004년까지 서울대학교 어린이병원에서 자가면역성 간염으로 진단되었던 14명의 환자들의 임상적 특징, 혈액 검사 소견 및 간 조직 검사 소견을 분석하였다. 또한 이들 환자들에게 시행된 치료 약제 및 치료에의 반응, 그리고 재발 여부 등 치료 경과를 조사하였다.
- 2) 혈액 검사 소견: 혈액 검사 소견으로는 항핵 항체(antinuclear antibody, ANA), 항평활근 항체(antismooth muscle antibody, SMA), 간-신장 미세소체 항체(anti-LKM 1 antibody; Liver-kidney microsomal antibody type 1), 항미토콘드리아 항체(antimitochondrial antibody, AMA) 등의 자가항체의 존재 유무와 역가를 분석하였다. 또한 혈청 글로불린 또는 면역 글로불린 G (immunoglobulin G, IgG), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간 등의 생화학 검사 소견을 분석하였다. 다른 원인에 의한 간염을 분석하기 위하여 시행된 HBsAg, anti-HAV IgM antibody, anti-HCV anti body와 혈중 ceruloplasmin 및 24시간 소변 구리 농도를 분석하였다.
- 방 법: 1990년부터 2004년까지 서울대학교 어린이병원에서 자가면역성 간염으로 진단되었던 14명의 환자들의 임상적 특징, 혈액 검사 소견 및 간 조직 검사 소견을 분석하였다. 또한 이들 환자들에게 시행된 치료 약제 및 치료에의 반응, 그리고 재발 여부 등 치료 경과를 조사하였다.
대상 데이터
- 1990년부터 2004년까지 서울대학교 어린이병원에서 자가면역성 간염으로 진단되었던 14명을 대상으로 하였다.
- 1990년부터 2004년까지 서울대학병원 어린이병원에서 자가 면역성 간염으로 진단 받은 환아 14명 중 여아가 11명(78%)이었다. 진단 당시 연령은 평균 9세(범위: 2.
- 나머지 8명은 자가면역성 간염으로 진단된 후 스테로이드 치료가 시행되었다. 8명 중 1명(증례 13) 은 초기 스테로이드 사용에 반응하지 않고 간수치가 점차 악화되어 azathioprine과 cyclosporin 등 다른 면역억제제를 함께 사용하였으나 치료에 반응하지 않고 전격간염으로 진행하여 사망하였다. 사망한 상기 증례를 제외한 7명(증례 2, 3, 5, 8, 10, 12, 14)에서는 치료 시작 후 임상 증상과 생화학적 검사상의 호전을 보여 관해가 나타났으나, 치료 종료 후 또는 스테로이드 감량시 재발하는 소견을 보였다.
- 대상 환아 14명 중 전격간염으로 진행하여 사망한 1명과 출혈송 경향이 있어 간 조직 검사를 시행하지 못했던 1명을 제외한 12명에서 간 조직 검사가 시행되었다. 모두 10명에서 문맥주위 염증 소견을 보였고, 3명에서는 간세포의 로제트 형성을 보였다.
- 본 연구에서는 총 12명에서 간 조직 검사가 시행되었으며 10명에서 문맥주위 염증 소견을 보였고, 3명에서는 간세포의 로제트 형성을 보였으며 소엽의 염증은 6명에서 동반되었다. 2명은 조직학적으로 간경변이 동반되었다.
- 본 연구에서는 총 8명에서 스테로이드 치료가 시행되었으며 이중 1명은 전격간염으로 진행하여 사망하였다. 나머지 7명은 초기 스테로이드 치료 후 관해를 나타내어 88%의 높은 관해율을 보였으나 치료 종료 후 또는 스테로이드 감량시 재발하는 소견을 보였다.
- 6명에서 항미토콘드리아 항체 검사가 시행되었으나 모두 음성이었으며, 3명에서 간-신장미세소체 항체 검사가 시행되었으나 음성이었다. 본 연구의 대상이었던 14명 모두 1형자가면역성 간염에 해당하였다.
- 연구 대상 14명의 환아 중 6명(증례 1, 4, 6, 7, 9, 11)은 유사 자가면역성 간염으로 진단되었다. 스테로이드는 사용하지 않고 UDCA (ursodeoxy-cholic acid)만 사용하며 관찰 중 간수치가 호전되었다.
- 본 연구에서는 현재까지 소아에 적용할 수 있는 수정된 점수 체계가 없으므로, IAHG에서 1999년에 발표한 개정된 점수 체계에 본 연구 대상 환자 14명을 적용시켜 보았다. 이에 따르면 본 연구의 대상인 14명의 환자 중 7명이 유사 자가면역성 간염에 해당하였고, 5명이 확정 자가면역성 간염에 해당되었다. 간 조직 검사를 시행할 수 없어 1999년의 수정 점수 체계를 적용시킬 수 없었던 2명에 대해서는 1992년 IAHG에서 발표한 점수 체계를 적용시켰으며 각각 유사와 확정 자가면역성 간염에 해당되었다.
- 14명의 환아 중 전격간염으로 사망한 1명과 치료 중 합병증으로 사망한 2명을 포함하여 3명이 사망하였고 나머지 11명은 관해 상태를 유지하고 있어 전체적인 예후는 좋았던 것으로 나타났다. 이중 3명을 스테로이드를 사용 중이며 2명은 azathioprine을 사용 중이다. 또한 진단시 조직학적으로나 방사선학적으로 이미 간경변이 동반되었던 경우에도 적극적인 스테로이드 치료 후 75%라는 높은 초기 관해율을 보였으며 이중 2명은 스테로이드나 azathioprine을 사용하며 관해 유지 중이다.
- 증례 2는 면역글로불린 G가 매우 높았고 진단 당시 이미 조직학적으로 간경변이 진행되었던 환아로 초기 스테로이드 사용 후 간수치가 정상화되었으나 스테로이드 감량시 다시 간수치가 상승하고 황달을 보이는 등 재발하는 소견을 보여 스테로이드를 장기간 사용하였고 치료 중 패혈증과 간성 혼수로 사망하였다. 증례 10은 다른 자가면역 질환으로 전신성 홍반성 루푸스가 동반되었던 환아로 스테로이드 사용 후 간수치가 정상화되었으나 스테로이드를 감량하면 다시 재발하여 azathioprine을 추가하여 사용 중 패혈증으로 사망하였다. 진단시 조직학적으로 간경화가 이미 진행되었던 다른 한 명(증례 5)은 스테로이드 사용에 반응하였으나 감량시 잦은 재발 소견이 나타나 azathioprine을 추가하여 사용 중이며 간수치 정상인 상태로 관찰 중이다.
- 본 연구에서는 13명에서 항핵 항체가 양성으로 나왔고 항평활근 항체는 모두 8명에서 양성으로 나왔다. 항핵 항체가 음성으로 나왔던 1명은 항평활근 항체가 양성으로 나와 본 연구의 대상이 된 14례 모두는 제1형 자가면역성 간염에 속하였다. 간-신장 미세소체 항체는 3명에서만 검사가 시행되었고 모두 음성으로 나와 본 연구에서는 제2형 자가면역성 간염으로 진단 된 경우는 한 명도 없었다.
이론/모형
- 1990년부터 2004년 사이에 총 14명의 환자가 자가면역성 간염으로 진단되었다. 소아를 위한 자가면역성 간염의 진단 점수 체계가 아직 확립되지 않은 상태이므로 성인을 대상으로 1999년 International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG)에서 제시한26) 수정 진단 기준(Table 1)을 적용하였다. 간 조직 검사가 시행되지 않아 수정 진단 기준안을 적용할 수 없는 2명은 1993년 IAHG에서 제시한4) 진단 기준을 적용하였다.
성능/효과
- 스테로이드를 사용하지 않았던 6명은 UDCA만을 사용하며 관찰 중에 간수치가 정상으로 호전되었고 재발 소견 없이 관찰 중이다. 14명의 환아 중 전격간염으로 사망한 1명과 치료 중 합병증으로 사망한 2명을 포함하여 3명이 사망하였고 나머지 11명은 관해 상태를 유지하고 있어 전체적인 예후는 좋았던 것으로 나타났다. 이중 3명을 스테로이드를 사용 중이며 2명은 azathioprine을 사용 중이다.
- 4) 자가면역성 간염의 진단: 자가면역성 간염은 임상적으로나 혈액학적 검사, 혹은 간 조직 검사에서 간 손상의 증거가 있고, 혈청학적 검사에서 자가항체가 존재하며 간염을 유발할 만한 다른 원인 질환이 없으면 진단할 수 있다. 1990년부터 2004년 사이에 총 14명의 환자가 자가면역성 간염으로 진단되었다.
- 결론적으로 14명 모두가 이들 진단 기준안에 의해서도 합당한 자가면역성 간염이었다. IAHG에서는 치료에 대한 반응을 고려하여 치료 후 점수에 따른 진단 기준을 제시한 바 있는데, 본 연구에서는 8례에서 치료가 시행되었고, 이들의 치료 후 점수는 평균 19점이었다. 본 연구의 대상인 14명의 환자 중 스테로이드 치료 없이 UDCA만으로 간수치가 정상화되었던 6명의 수정 IAHG 점수는 10∼14점(평균 12점)으로 모두 유사 자가면역성 간염에 해당되었다.
- 결 과: 대상 환자 14명의 진단시 연령은 평균 9±3세였다. 여자가 11명으로 전체의 78%를 차지하였고, 6명에서 급성 발병을 보였다.
- 결 론: 자가 면역성 간염은 원인 불명의 소아 만성 간 질환의 원인 중 하나이며, 적절한 치료로 예후가 개선될 수 있는 간질환이다. 그러므로 특히 여아에서 고감마글로블린혈증을 보이거나 다른 자가면역성 질환이 동반될 경우 자가면역성 간염을 의심하여 자가항체 선별 검사를 시행하고 적절한 진단 및 치료를 시행하는 것이 중요하리라고 생각된다.
- 간 조직 검사를 시행할 수 없어 1999년의 수정 점수 체계를 적용시킬 수 없었던 2명에 대해서는 1992년 IAHG에서 발표한 점수 체계를 적용시켰으며 각각 유사와 확정 자가면역성 간염에 해당되었다. 결론적으로 14명 모두가 이들 진단 기준안에 의해서도 합당한 자가면역성 간염이었다. IAHG에서는 치료에 대한 반응을 고려하여 치료 후 점수에 따른 진단 기준을 제시한 바 있는데, 본 연구에서는 8례에서 치료가 시행되었고, 이들의 치료 후 점수는 평균 19점이었다.
- 결론적으로 소아에서의 자가면역성 간염은 조기 진단 및 적절한 치료로 현저한 예후의 개선을 보일 수 있는 질환이다. 특히 심한 환자에서는 azathio prine을 포함한 적극적인 치료가 환자의 예후에 도움을 줄 것으로 생각된다.
- 다른 바이러스성 간염을 배제하기 위하여 시행된 HBsAg, anti-HAV IgM 항체, anti-HCV 항체는 모두 음성이었고 24시간 소변 구리농도와 혈중 ceruloplasmin 농도도 모두 정상이었다.
- 간 조직 검사 소견으로는 문맥주위의 염증(10명), 간세포의 로제트 형성(3명), 소엽의 염증(6명)이 흔하게 나타났고 2명에서는 진단 당시 이미 조직학적으로 간경변이 동반되었다. 대상 환자 14명 중 6명은 UDCA만 사용하며 관찰 중간수치가 호전되었고 나머지 8명에게는 스테로이드 치료가 시행되었다. 이중 7명이 초기 스테로이드 치료시 관해를 보였으나 스테로이드를 감량하거나 중지시 재발하였다.
- 이중 3명을 스테로이드를 사용 중이며 2명은 azathioprine을 사용 중이다. 또한 진단시 조직학적으로나 방사선학적으로 이미 간경변이 동반되었던 경우에도 적극적인 스테로이드 치료 후 75%라는 높은 초기 관해율을 보였으며 이중 2명은 스테로이드나 azathioprine을 사용하며 관해 유지 중이다.
- 본 연구에서는 13명에서 항핵 항체가 양성으로 나왔고 항평활근 항체는 모두 8명에서 양성으로 나왔다. 항핵 항체가 음성으로 나왔던 1명은 항평활근 항체가 양성으로 나와 본 연구의 대상이 된 14례 모두는 제1형 자가면역성 간염에 속하였다.
- 또한 다른 자가면역성 질환이 흔하게 동반되는데 갑상선이 가장 많이 동반되는 장기로 자가면역성 갑상선염과 그레이브스병이 흔하며 이밖에 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 전신성 경피증, 면역 용혈성 빈혈, 결절 홍반 등이 동반된다26). 본 연구에서는 43%에서 급성 발병양상을 보였으며 6명에서 다른 자가면역성 질환을 동반하여 서구의 소아에서의 보고에서와 크게 다르지 않았다.
- 또한 흔하게 나타나는 신체 검진 소견으로는 간종대, 황달, 비종대, 거미모반, 복수 등이 있다. 본 연구에서는 황달이 가장 흔한 증상이었고, 그밖에 피로감, 식욕부진, 진한 소변색, 잦은 코피, 상복부 불쾌감, 오심 등이 흔하게 나타나는 증상이었다. 신체 검진 소견으로는 황달과 간비종대가 흔하게 동반되었고 이러한 소견들은 서구의 보고와 크게 다르지 않았으며 국내의 다른 보고들과도 일치하였다19∼22).
- IAHG에서는 치료에 대한 반응을 고려하여 치료 후 점수에 따른 진단 기준을 제시한 바 있는데, 본 연구에서는 8례에서 치료가 시행되었고, 이들의 치료 후 점수는 평균 19점이었다. 본 연구의 대상인 14명의 환자 중 스테로이드 치료 없이 UDCA만으로 간수치가 정상화되었던 6명의 수정 IAHG 점수는 10∼14점(평균 12점)으로 모두 유사 자가면역성 간염에 해당되었다. 본 연구에서는 치료가 시행되었던 8명의 IAHG 점수가 14∼19점(평균 16.
- 혈청 면역글로불린 G는 평균 2971±2,147 mg/dL로 11례(78%)에서 정상보다 상승된 소견을 보였다. 빌리루빈은 평균 4.9±5.5 mg/dL 로 12례(86%)에서 증가된 소견을 보였고, 혈청 알부민은 평균 3.5±0.8 mg/dL, 프로트롬빈 시간은 평균 INR 1.31±0.38였다(Table 4).
- 8명 중 1명(증례 13) 은 초기 스테로이드 사용에 반응하지 않고 간수치가 점차 악화되어 azathioprine과 cyclosporin 등 다른 면역억제제를 함께 사용하였으나 치료에 반응하지 않고 전격간염으로 진행하여 사망하였다. 사망한 상기 증례를 제외한 7명(증례 2, 3, 5, 8, 10, 12, 14)에서는 치료 시작 후 임상 증상과 생화학적 검사상의 호전을 보여 관해가 나타났으나, 치료 종료 후 또는 스테로이드 감량시 재발하는 소견을 보였다. 증례 2는 면역글로불린 G가 매우 높았고 진단 당시 이미 조직학적으로 간경변이 진행되었던 환아로 초기 스테로이드 사용 후 간수치가 정상화되었으나 스테로이드 감량시 다시 간수치가 상승하고 황달을 보이는 등 재발하는 소견을 보여 스테로이드를 장기간 사용하였고 치료 중 패혈증과 간성 혼수로 사망하였다.
- 연구 대상 14명의 환아 중 6명(증례 1, 4, 6, 7, 9, 11)은 유사 자가면역성 간염으로 진단되었다. 스테로이드는 사용하지 않고 UDCA (ursodeoxy-cholic acid)만 사용하며 관찰 중 간수치가 호전되었다. 재발 여부를 알아보기 위해 추적 관찰 중이다.
- 재발한 경우 스테로이드나 azathioprined으로 재치료가 시행되었다. 스테로이드를 사용하지 않았던 6명은 UDCA만을 사용하며 관찰 중에 간수치가 정상으로 호전되었고 재발 소견 없이 관찰 중이다. 14명의 환아 중 전격간염으로 사망한 1명과 치료 중 합병증으로 사망한 2명을 포함하여 3명이 사망하였고 나머지 11명은 관해 상태를 유지하고 있어 전체적인 예후는 좋았던 것으로 나타났다.
- 이 환자의 경우 토혈을 보여 식도정맥류 결찰술을 시행하였고 추후 간이식을 고려하고 있다. 증례 3과 증례 8은 처음 스테로이드 사용한 후 재발하였으나 다시 스테로이드를 사용 한 후에는 장기간 관해가 유지되었다. 궤양성 대장염이 동반되고 항평활근 항체가 양성이었던 환자(증례 14)는 스테로이드를 사용하며 간수치 유지되는 관해 상태로 관찰하던 중 동반된 궤양성 대장염이 악화되어 azathioprine으로 변경하여 사용 중이다.
- 진단 당시 혈액 검사에서 AST는 평균 469±402 U/L로 14례 모두에서 정상보다 상승된 소견을 보였고, ALT도 평균 501±537 U/L로 14례 모두에서 상승된 소견을 보였다. 혈청 면역글로불린 G는 평균 2971±2,147 mg/dL로 11례(78%)에서 정상보다 상승된 소견을 보였다.
- 그러나 성인의 자가면역성 간염을 진단하기 위해 제시된 체계이므로 소아에게 적용하기에는 문제점이 있다. 첫째 평균 음주량에 관한 항목은 소아에게 적합하지 않은 항목이며, 둘째 자가항체 항목에서 성인에서는 역가에 따른 차등 점수가 부여되지만 소아에서는 양성 소견 자체가 진단적 가치가 큰 것으로 생각된다.27,28).
- 6명의 환자에서 다른 자가면역성 질환이 동반되었고 1명에서는 일등친 중 그레이브스병의 병력이 있었다. 혈중 자가항체 검사 결과 13명에서 항핵 항체가 양성으로 나왔으며 항핵 항체가 음성으로 나왔던 1명은 항평활근 항체가 양성으로 나와 대상 환자 모두가 제1형 자가면역성 간염에 해당되었다. 7명에서는 항핵 항체와 항평활근 항체가 모두 양성으로 나왔다.
후속연구
- 본 연구의 대상인 14명의 환자 중 스테로이드 치료 없이 UDCA만으로 간수치가 정상화되었던 6명의 수정 IAHG 점수는 10∼14점(평균 12점)으로 모두 유사 자가면역성 간염에 해당되었다. 본 연구에서는 치료가 시행되었던 8명의 IAHG 점수가 14∼19점(평균 16.7점)으로 더 높게 나타나 IAHG 점수가 높았던 환자들에게 더 적극적인 치료가 필요했던 것으로 조사되었으나 이중 2명은 1993년 점수 체계를 따른 것이므로 이들 점수 간의 직접적인 비교는 어려울 것으로 보이며 향후 진단시 점수와 예후와의 관계에 대한 연구가 필요할 것으로 보인다.
- 진단 당시 초음파검사에서 간경화가 이미 동반되었던 한 환자(증례 12)는 스테로이드 사용하며 간수치 감소하였으나 감량시 재발하여 재차 사용한 후 악화되는 소견 없이 외래 추적 관찰 중이다. 이 환자의 경우 토혈을 보여 식도정맥류 결찰술을 시행하였고 추후 간이식을 고려하고 있다. 증례 3과 증례 8은 처음 스테로이드 사용한 후 재발하였으나 다시 스테로이드를 사용 한 후에는 장기간 관해가 유지되었다.
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