The current understanding of the mechanisms of pharmacotherapy for depression is characterized by an emphasis on increasing synaptic availability of serotonin, noradrenaline, and possibly dopamine, while minimizing side effects. The acute effects of current available effective antidepressants includ...
The current understanding of the mechanisms of pharmacotherapy for depression is characterized by an emphasis on increasing synaptic availability of serotonin, noradrenaline, and possibly dopamine, while minimizing side effects. The acute effects of current available effective antidepressants include blocking selective serotonin or noradrenaline reuptake, alpha2 autoreceptors or monoamine oxidase. Although efficacious, current treatments often produce partial or limited symptomatic improvement rather than remission. While current pharmacotherapies target monoaminergic systems, distinct neurobiological underpinnings and other systems are likely involved in the pathogenesis of depression. Recently, several promising hypotheses of depression and antidepressant action have been formulated. These hypotheses are largely based on dsyregulation of neural plasticity, CREB, BDNF, corticotropin-releasing factor, glucocorticoid, hypothalamic-pituitary adrenal axis and cytokines. Based on these new theories and hypotheses of depression, a number of new and novel agents, including corticotropin-releasing factor antagonists, antiglucocorticoids, and substance P antagonists show a considerable promise for refining treatment options for depression. In this article, the current available pharmacotherapies, current understanding of neurobiology and pathogenesis of depression and new and promising directions in pharmacological research on depression will be discussed.
The current understanding of the mechanisms of pharmacotherapy for depression is characterized by an emphasis on increasing synaptic availability of serotonin, noradrenaline, and possibly dopamine, while minimizing side effects. The acute effects of current available effective antidepressants include blocking selective serotonin or noradrenaline reuptake, alpha2 autoreceptors or monoamine oxidase. Although efficacious, current treatments often produce partial or limited symptomatic improvement rather than remission. While current pharmacotherapies target monoaminergic systems, distinct neurobiological underpinnings and other systems are likely involved in the pathogenesis of depression. Recently, several promising hypotheses of depression and antidepressant action have been formulated. These hypotheses are largely based on dsyregulation of neural plasticity, CREB, BDNF, corticotropin-releasing factor, glucocorticoid, hypothalamic-pituitary adrenal axis and cytokines. Based on these new theories and hypotheses of depression, a number of new and novel agents, including corticotropin-releasing factor antagonists, antiglucocorticoids, and substance P antagonists show a considerable promise for refining treatment options for depression. In this article, the current available pharmacotherapies, current understanding of neurobiology and pathogenesis of depression and new and promising directions in pharmacological research on depression will be discussed.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
본 논고에서는 우울증의 신경생물학과 병태생리에 관련이 있는 최근의 가설들을 중심으로 그 가설들의 기본적인 개념들을 설명하고 그 가설에 근거하여 새로운 항우울제 개발이 어떻게 진행되고 있는 지를 재고해 보고자 한다.
세로토닌, 노르아드레날린, 및 도파민계에 작용하는 새로운 약물의 개발은 그 효과의 증대와 부작용의 최소화 그리고 반복적인 우울증과 연관된 신경원 괴사의 방지에 그 목적을 두고 있다.
우울증의 분자 및 세포 수준에서 이해의 폭이 증가됨에 따라 우울증 치료를 위한 새로운 항우울제의 개발과 치료 전략이 가능해졌다. 첫째로, cAMP 경로의 세포내 요소들에 직접 작용하는 약물을 개발하는 것이다. 가령, cAMP 혹은 Ca2+-activated kinase를 활성화시키거나 cAMP response element binding(이하 CREB)를 활성화시킬 수 있는 약물을 말한다.
가설 설정
Venlafaxine은 고전적인 삼환계 항우울제의 5-HT, NA, DA 재흡수를 차단하는 특성을 공유하고 있지만, α1, cholinergic, H1 수용체에 대한 친화력은 없다.10) Venlafaxine의 NA에 대한 효과는 용량에 의존하여 나타난다. 즉 낮은 용량에서는 주로 5-HT 재흡수를 차단하고, NE 재흡수를 차단하는 효과는 고용량에서 볼 수 있다.
35) 그러나 amineptine같은 도파민계에 작용하는 약물들은 남용의 가능성이 있다.36) 도파민 효현제인 pergolide과 D2 및 5-HT 길항제인 pramipexole, iloperidone 및 Org-522은 우울증의 치료에 효과를 보이지만 단독치료로서는 한계가 있다.
더욱이, 한 in vitro 연구에서 IL-1β 가 5-HT 재흡수를 통해 세로토닌 신경전달에 중추적 역할을 하고 있는 5-HT transporter의 활성을 증가시켰다.78) 만약 이러한 상황이 중추 세로토닌 신경원에서 발생했다면, 시냅스 연접부에서 세로토닌의 제거를 증가시켜 세로토닌 기능을 저하시켰을 것이다. 또한, IL-1, IFN-γ 등의 사이토카인은 5-HT의 전구물질인 트립토판의 대사를 촉진시키는 indoleamine-2, 3-dioxygenease(IDO)의 활성도를 증가시켜 뇌의 5-HT 합성을 저하시킨다.
80) 만약 cytokines의 장애가 우울증의 병태생리에 관련이 있다면, inflammatory cytokines를 조절할 수 있는 receptor antagonist, anticytokine antibody, anti-inflammatory cytokines는 우울 증상을 호전시킬 수 있을 것이다. 항우울제의 장기 투여후 백서의 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌 부위에서 IL-1 receptor antagonist(IL-1ra) mRNA가 현저하게 증가되었고, IL-1ra로 전처치된 쥐에서 inescapable shock으로 유발된 학습된 절망(learned helplessness) 이 억제되었다고 보고되었는데, 이러한 결과는 스트레스로 인한 IL-1 분비가 우울증의 학습된 절망 모델에서 나타나는 행동적 장애를 유발하는 일차적인 원인 중에 하나일 수 있음을 시사하는 것이다.
85) GABA의 합성과 분비에 작용하며 항경련제로 사용하고 있는 gabapentin과 topiramate는 기분조절제와 항우울제로서 최근 관심을 받고 있다.86) Allopregnanolone 등의 neurostreroid는 강력한 GABA-A 수용체의 조절자인데. 이러한 neurosteroid의 합성과 대사에 관련한 제제들이 항우울제로서 가능성이 있다.
93) Topiramate는 GABA 활성을 증가시킬 뿐만 아니라 non-NMDA 수용체에서 glutamate의 효과를 차단하며, 이러한 역할의 제제들이 우울증의 치료에 유망할 수 있다.94) Metabotropic receptor도 항우울제로서 역할을 할 수 있다. Metabotropic receptor 2 agonist인 LY 354740은 우울증의 치료에 효과를 나타내었다.
성능/효과
Duloxetine도 선택적으로 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수를 차단하는 항우울제인데, 치료적 용량에서 5-HT와 NA 재흡수 효과가 동일하다.11) Milnacipram도 또한 5-HT, NA 재흡수를 함께 억제하는 약물인데, NA 효과가 5-HT 효과보다 더 강하다.12)
이러한 다양한 증상들은 서로 다른 뇌부위를 통해 조절되는 것으로 보인다.2) 최근까지의 우울증의 병태생리와 신경생물학에 관한 연구들은 우울증에서 신경전달물질계의 변화 외에도 신경내분비계, 면역계의 변화를 초래할 뿐만 아니라, 해마, 편도, 전전두엽 피질의 구조적인 변화를 초래한다는 사실을 밝혀내었다.3)
35) 그러나 amineptine같은 도파민계에 작용하는 약물들은 남용의 가능성이 있다.36) 도파민 효현제인 pergolide과 D2 및 5-HT 길항제인 pramipexole, iloperidone 및 Org-522은 우울증의 치료에 효과를 보이지만 단독치료로서는 한계가 있다.37) 또한 D2 및 D3길항제인 amisulpride가 불쾌기분장애에 효과가 있었다고 보고되었다.
그러나, 주우울증에서 정신치료의 효과에 대한 객관적인 평가가 어렵기 때문에 약물치료가 가장 실제적인 선택일 수 있다.4) 우울증의 약물치료에 있어, 희소식은 우울증 환자의 2/3에서 항우울제에 효과적이라는 사실이다. 반면에 나쁜 소식은 우울증 환자의 대략 40%에서 항우울제에도 불구하고 관해 상태에 이르지 못하고 재발의 위험이 증가된다는 것이다.
즉, CRF-R1 수용체는 뇌하수체와 신피질에 밀집되어 있는 반면, CRF-R2는 주로 말초에 많고, 뇌에서는 외측 중격, 전내측 시상하부, 배측 봉선핵에 주로 분포되어 있다.46) 두 수용체의 분포의 차이는 수용체 기능의 역할이 다르다는 것을 시사하고 있는데,47) CRF-R1은 주의력, 실행기능, 감정의 의식적 경험, 감정과 연관된 학습과 외현 과정(explicit process)과 관련이 있는 반면, CRF-R2는 생존에 필수적인 내현 과정(implicit process), 즉 섭식, 생식, 방어와 관련이 더 많다.45) 또한, CRF-R1 수용체는 뇌하수체 전엽에 분포하여 CRF에 의한 ACTH 유리를 증가시킨다.
또한 항우울제의 치료 초기에 반응을 보였던 환자 중에서도 20~30%가 유지치료에 실패하거나 10~20%는 비반응군으로 매우 불량한 예후를 보인다.5) 더욱이, 현재의 항우울제들은 그 효과가 좋다 하더라도, 임상적 반응이 나타나기까지에는 2주에서 4주 정도의 시간이 필요하며, 약물순응을 저해하는 부작용을 갖고 있다.
60) 봉선핵(raphe nucleus)에는 NK1 수용체가 많이 분포되어 있는데, 이들 NK1 수용체들은 스트레스에 의한 청반핵(nucleus ceruleus)의 활성에 관여하는 것을 생각되고 있다.61) NK1 길항제인 MK-869는 항우울제로 유망하다.62) 다른 NK1 길항제들로는 SR 140333, ML 760735, L733060, CP 122721, CP999994가 항우울효과를 갖는지에 관해 연구중에 있다.
66)67) 스트레스와 항우울제가 NPY mRNA 수준에 영향을 미치며, 이러한 효과들은 기저의 코티코스테론의 변동에 의한다.68) 우울증의 동물모델에서 NPY 농도가 해마에서 변화되어 있었으며, 항우울제들은 각각의 다른 기전에 의해 해마에서 NPY의 활성을 증가시켰다.69)70)
또한,사이토카인은 특정한 중추신경계 구조물과 특정한 신경전달 물질에 특이적으로 작용한다.77) IL-1의 말초 주입은 시상하부와 해마에서 NE 순환(turnover)의 증가, 해마와 전전두엽 피질에서 5-HT 순환의 증가, 그리고 전전두엽 피질에서 DA 순환을 증가시켰다. 더욱이, 한 in vitro 연구에서 IL-1β 가 5-HT 재흡수를 통해 세로토닌 신경전달에 중추적 역할을 하고 있는 5-HT transporter의 활성을 증가시켰다.
Bupropion은 NA와 DA의 재흡수를 억제하는 약물이다.8) Mianserin과 mirtazapine은 NA과 5-HT 신경원에 대한 α2 수용체의 길항과 5-HT2A/2C, 5-HT3, H1 수용체에 대한 억제적 역할을 한다.9) 이 약물들은 세로토닌 신경원에 위치한 α2 heteroreceptor의 대한 길항을 통해 세로토닌의 감작(firing)을 증가시켜 배측 봉선핵(dorsal raphe nucleus)에서 5-HT을 유리시키고, 노르아드레날린 신경원에 위치한 α2 receptor를 억제하여 NA를 증가시킨다.
81) GABA 신경전달은 벤조디아 제핀 수용체와의 기능적 관련성으로 인하여 불안의 신경생물학에 더 중요한 역할을 하고 있지만, GABA 신경원은 전전두엽에서 5-HT 신경원과 상호작용을 하며, 해마와 대뇌피질에서는 NA 신경원과 연결되어 있고, 기저핵에서는 도파민 신경원과 연결되어 있어 이들 뇌 부위와 관련된 스트레스, 우울증과도 관련이 있을 것으로 생각되고 있다.82) 이러한 증거로서는 우울증 환자에서 뇌 척수액 GABA 농도가 감소되었으며, 항우울제의 장기투여가 GABA 기능을 현저하게 변화시켰다는 보고가 있다.
92) Lamotrigine은 글루타 메이트 흥분 신경전달을 억제하여 항불안과 항우울 효과를 보인다.93) Topiramate는 GABA 활성을 증가시킬 뿐만 아니라 non-NMDA 수용체에서 glutamate의 효과를 차단하며, 이러한 역할의 제제들이 우울증의 치료에 유망할 수 있다.94) Metabotropic receptor도 항우울제로서 역할을 할 수 있다.
97) 세포내 신호전달 경로는 스트레스와 우울증에서 나타나는 신경원 위축 및 세포 사망과 신경조직발생을 조절하는데 중추적 역할을 하고 있다. 신경영상술과 세포병리학의 발전으로 인해 우울증에서 해마, 대뇌피질, 편도 등의 뇌 조직의 구조와 기능의 장애가 확인하였으며, 이를 통해 우울증에서 해마뿐만 아니라 대뇌피질 특히 전두엽 피질이 우울증의 병태 생리에 중요한 역할을 할 것으로 밝혀졌다.98)
요약하면, 현재의 항우울제는 효과적이긴 하나, 관해보다는 부분적인 혹은 제한적인 증상의 호전을 유도하는 것으로 보인다. 따라서 우울증에 대한 효과적인 치료를 위해서는 이 질환의 병태생리와 신경생물학에 대한 이해가 증대되어야 한다.
후속연구
그러나, 우울증은 다양한 증상으로 구성된 증후군이며, 각 증상의 기저의 생물학적 기전이 다를 수 있다는 점을 감안할 때, CRF, anti-glucocorticoid, cytokine, trophic factor 등의 다른 시스템에도 영향을 줄 수 있는 제제가 항우울제로서 사용될 전망이다. 또한, 항우울제 개발의 또 하나의 유망한 영역은 선택적인 세로토닌 수용체에 작용하는 약물들 혹은 세로토닌에 더하여 노르아드레말린, CRF, 도파민, 글루코코티코이드 등에도 함께 작용하는 약물들의 개발이다.
따라서 궁극적으로는 이러한 가설에 입각하여 각각의 단가아민의 경로에 작용하는 약물의 개발이 필요할 것으로 보인다. 가령, 기저핵에서 5-HT2A 시냅스후 수용체에 선택적으로 작용할 수 있는 약물의 개발이다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.