Cadmium, a human carcinogen, can induce toxicity in various cell lines and organs. Despite extensive research, the mechanisms of cadmium-induced cell toxicity and estrogenic potential in human are not clear. This study was performed to investigate cadmium-induced toxicity on human breast cancer cell...
Cadmium, a human carcinogen, can induce toxicity in various cell lines and organs. Despite extensive research, the mechanisms of cadmium-induced cell toxicity and estrogenic potential in human are not clear. This study was performed to investigate cadmium-induced toxicity on human breast cancer cells: MCF-7 cells, an estrogen receptor (ER) positive breast cancer cells, and MDA-MB-231 cells, an ER negative breast cancer cells. MCF-7 cells was proved to be more sensitive than the other cell lines (IC50 = $50\;{\mu}M$ at MCF-7 cells and $120{\mu}M$ at MDA-MB-231). The expression of JNK and AP-1 transcription factors such as c-Jun and c-Fos dependent transcription were increased by cadmium treatment. Inhibition of ER activation by ER antagonist (tamoxifen or ICI 182,780) significantly recovered the viablity and inhibited apoptotic cell death. This suggested that cadmium-induced cell death in ER (+) cells was mediated by JNK/AP-1 pathway and this pathway was more stimulated by ER activated by cadmium. Co-treatment of antioxidants such as selenium (Se), butylated hydroxyanisole (BHA), glutathione (GSH), or N-acetyl-L-cysteine (NAC) recovered the cadmium-induced cell death in MCF-7 cells. Cadmium-induced lipid peroxidation was decreased by GSH, NAC, or BHA in MCF-7 cells. The expression of SOD protein was decreased by cadmium ($100{\mu}M$) but recovered by GSH, NAC, BHA, or Se. Our data showed that the cadmium-induced cell toxicity in human breast cancer cells could be protected by the antioxidants (Se, BHA, NAC, GSH, or NAC) and ER antagonist (tamoxifen or ICI 182,780). Therefore, toxicity of cadmium in breast cancer were mediated by oxidative stress and $ER{\alpha}$.
Cadmium, a human carcinogen, can induce toxicity in various cell lines and organs. Despite extensive research, the mechanisms of cadmium-induced cell toxicity and estrogenic potential in human are not clear. This study was performed to investigate cadmium-induced toxicity on human breast cancer cells: MCF-7 cells, an estrogen receptor (ER) positive breast cancer cells, and MDA-MB-231 cells, an ER negative breast cancer cells. MCF-7 cells was proved to be more sensitive than the other cell lines (IC50 = $50\;{\mu}M$ at MCF-7 cells and $120{\mu}M$ at MDA-MB-231). The expression of JNK and AP-1 transcription factors such as c-Jun and c-Fos dependent transcription were increased by cadmium treatment. Inhibition of ER activation by ER antagonist (tamoxifen or ICI 182,780) significantly recovered the viablity and inhibited apoptotic cell death. This suggested that cadmium-induced cell death in ER (+) cells was mediated by JNK/AP-1 pathway and this pathway was more stimulated by ER activated by cadmium. Co-treatment of antioxidants such as selenium (Se), butylated hydroxyanisole (BHA), glutathione (GSH), or N-acetyl-L-cysteine (NAC) recovered the cadmium-induced cell death in MCF-7 cells. Cadmium-induced lipid peroxidation was decreased by GSH, NAC, or BHA in MCF-7 cells. The expression of SOD protein was decreased by cadmium ($100{\mu}M$) but recovered by GSH, NAC, BHA, or Se. Our data showed that the cadmium-induced cell toxicity in human breast cancer cells could be protected by the antioxidants (Se, BHA, NAC, GSH, or NAC) and ER antagonist (tamoxifen or ICI 182,780). Therefore, toxicity of cadmium in breast cancer were mediated by oxidative stress and $ER{\alpha}$.
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문제 정의
에스트로겐 수용체의 길항제로 알려져 있는 tamoxyfen 및 ICI를 처리한 결과 카드뮴에 의한 에스트로겐 수용체에 대한 ERE 활성화 및 세포 독성감소 결과를 통해 카드뮴은 에스트로겐 수용체에 의존적으로 독성이 유발 되어지는 것으로 사료된다. 또한 ROS에 의한 SOD 활성 및 발현 감소는 lipid peroxydation 증가에 따른 세포독성 유발가능성을 제시하고 있으며, 식품 함유성분 중에서 GSH, NAC, BHA, Se와 같은 다양한 항산화제에 의한 카드뮴 독성 경감을 확인 함으로서 카드뮴에 의해 유도된 산화적 스트레스에 의한 독성기전 외에 에스트로겐 수용체에 경유를 통한 독성 유발 가능성을 제시하였다.
따라서 카드뮴의 에스트로겐 수용체 신호 경유를 통한 세포독성 및 cell aoptosis 유도에 관한 기전 연구가 필요하다. 또한 식품 함유성분 중에서 보다 다양한 항산화제의 카드뮴 독성 경감 기전에 관한 연구를 함께 수행하고자 하였다.
본 연구에서는 카드뮴 노출에 따른 세포독성과 에스트로겐수용체간의 상관성을 규명하고자 하였다. 카드뮴은 일반적으로 미토콘드리아 cytosol 내의 세포사 저해 관련 유전자인 Bcl-x 발현을 감소시키며, cytochrome C의 방출 유도와 caspase-9 활성화를 통해 일련의 신호체계에 의존적으로 세포사를 유발시킬 수 있는 것으로 보고되었다 (Yuan et al.
제안 방법
전개시킨 gel을 PVDF membrane (Bio R&d)에 35V, 4℃에서 24시간 동안 transfer 시켰다. 5% skim milk (PBS, 0.1% Tween-20)로 하루 동안 4℃에서 수평 교반 하여 blocking 한 후 3% skim milk에 mouse monoclonal SOD-1, mouse monoclonal ERα, rabbit polyclonal c-Jun, rabbit polyclonal c-Fos (Santa Cruz Biotechnology, Inc.), mouse monoclonal Cyclin Bl (Santa Cruz Biotechnology, Inc.), mouse monoclonal NFkB (Cell Signal Technology, Jnc)와 mouse monoclonal β-actin primary antibody를 각각 1 : 500, 1 : 1000, 1 : 500으로 희석하여 4℃에서 하루 동안 수평교반 하여 붙이고 PBST로 3회 10분간 세척하였다. Horseraddish peroxidase (HRP)로 표지된 secondary antibody를 3% skim milk에 1 :1000으로 희석하여 3시간 동안 실온에서 붙이고 PBST로 3회 10분간 세척하였다.
Apoptosis에 의한 세포사를 확인하기 위하여 카드뮴 단독 또는 항산화제를 병용 처리한 MCF-7 cells에서 DNA fragmentation을 확인하였다. Cells를 lysis buffer [10 mM Tris/HCl, IM NaCl, 10 mM EDTA, 0.
5% agarose gel로 정기 영동 하였다. DNA ladder는 UV light (312nm)를 이용하여 관찰하였다.
추출된 pellet을 RNase (10μg/ml)로 37℃에서 30 min 간 incubation 하여 RNA를 제거 하였다. DNA를 70% 에탄올로 세척 후 멸균수에 녹여 흡광도계를 이용, 정량한 후, 동량을 ethidium bromide를 포함하는 1.5% agarose gel로 정기 영동 하였다. DNA ladder는 UV light (312nm)를 이용하여 관찰하였다.
ERE reporter gene인 luciferase gene을 포함하는 plasmid (ERE-Luc)(Promega, USA)를 MCF-7 세포에 주입하여 카드뮴 처리 시 ERE 및 활성화를 luciferase assay를 통해 측정하였다.
MCF-7 세포, MDA-MB-231 세포를 6 well plate에 2.5 × 104/ml로 분주하여 24시간 안정화하고 카드뮴을 50 μM과 항산화제를 병용 처리하여 12시간 후 4% parafomialdehyde로 3시간 동안 고정 후 4',6'-diamidino-2-phenylindole (DAPI) 로 염색하여 형광현미경으로 관찰하였다.
분양 받았다. MCF-7 세포와 MDA-MB-231 세포주 모두 10% fetal bovine serum (FBS) 와 1% penicillin/ streptomycine이 함유된 RPMI 1640 배지를 사용하여 5% CO2, 37℃의 조건에서 배양하였다.
약물이 처리된 세포를 12시간 배양한 후 MTT (5mg/ml)를 15 μl씩 넣어 4시간 동안 반응시켰다. MTT 환원 물질을 보기 위하여 배양액을 버리고 DMSO 용액 100 μl를 가하여 세포내의 MTT 환원물질을 용해시킨 후 570 nm에서 ELISA로 흡광도를 측정하였다.
대조군은 DMSO의 농도가 0.5%가 되도록 하였다. 약물이 처리된 세포를 12시간 배양한 후 MTT (5mg/ml)를 15 μl씩 넣어 4시간 동안 반응시켰다.
특히, 카드뮴 50μM 농도에서 DNA fragmentation 유도가 위와 같은 항산화제에 의해 감소되었다. 따라서 이들 항산화제에 의한 세포독성 경감효과를 확인하였다 (Fig. 10).
1 μM~400 μM)을 DMSO (dimethylsulphoxide)에 녹여 처리하였다. 아연, GSH, NAC, Se 및 BHA (0.1, 1, 10, 25, 50, 100, 150, 200 μM)는 배지 혹은 DMSO에 녹여 카드뮴과 병용처리 하였다.
Horseraddish peroxidase (HRP)로 표지된 secondary antibody를 3% skim milk에 1 :1000으로 희석하여 3시간 동안 실온에서 붙이고 PBST로 3회 10분간 세척하였다. 이후 Enhanced Chemiluminescence (ECL kit)를 사용하여 5분간 반응시킨 뒤 X-ray 필름에 노출시켜 단백질 발현변화 정도를 관찰하였다.
카드뮴에 대한 에스트로겐 활성 여부를조사하기 위하여 ERE-luciferase 활성을 조사하였다. 카드뮴 1 μM 및 50μM 농도에서 대조군에 비해 약 3배 정도 ERE-luciferase 활성을 나타냈으며, 에스트로겐 antagonist인 tamoxifen과 ICI를 각각 처리 시 카드뮴에 의해 유도된 ERE 활성이 감소되었다 (Fig.
대상 데이터
본 실험에 사용한 세포주는 인간 유방암 조직에서 유래된 MCF-7 세포, MDA-MB-231 로 각각 American Type Culture Collection (&CC)과 한국 세포주 은행 (KCLB)으로부터 분양 받았다. MCF-7 세포와 MDA-MB-231 세포주 모두 10% fetal bovine serum (FBS) 와 1% penicillin/ streptomycine이 함유된 RPMI 1640 배지를 사용하여 5% CO2, 37℃의 조건에서 배양하였다.
본 연구에 사용된 시험물질인 카드뮴 (CdCl2), BHA, NAC, GSH, Se 및 기타 일반 시약은 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였으며, ICl 182, 780 시약은 TORIS (Avonmouth Bristol, UK)에서 구입하여 사용하였다.
이론/모형
4〕를 넣은 다음 syringe로 잘게 세포를 파쇄하여 12,000 rpm, 15분간 4℃에서 원심분리하여 상층액으로 부터 단백질을 얻었다. 단백질은 Bradford방법 (Bio Rad Protein Assay Kit)을 이용하여 578nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다. 정량된 단백질 20μg/μl을 10% SDS PAGE에 초기 90 V, 이후 100V로 1시간 동안 전기영동 하였다.
성능/효과
7, 8), 항산화제인 GSH, NAC, BHA, Se에 의해 발현 감소를 나타냈다. Apoptosis를DAPI 염색을 이용하여 조사한 결과 카드뮴 50 μM 농도에서 apoptoic bodies가 관찰되었으며, 항산화제인 GSH, NAC, BHA, Se 200 μM 농도로 병용처리 시 apoptosis가 감소됨을 확인하였다 (Fig. 9). 특히, 카드뮴 50μM 농도에서 DNA fragmentation 유도가 위와 같은 항산화제에 의해 감소되었다.
, 2004). MAPK, AP-1과 카드뮴 독성과의 관련성을 보여준 실험들을 통해 볼 때 estrogen receptor를 함유하는 세포에서 독성과도 관련될 가능성을 가진다. 본 연구에서는 카드뮴 처리에 의해 에스트로겐 수용체의 발현 변화를 나타내는 결과로서 카드뮴 독성기전에 있어 에스트로겐 수용체가 직접 혹은 간접적으로 작용하는 것으로 사료된다.
5). 또한, 산화적 스트레스 관련 단백질인 NFkb의 단백질 발현이 50 μM 이상의 농도에서 증가를 나타냈다 (Fig. 6).
에스트로겐 수용체는 c-Fos와 c-Jun이 서로 혼합체를 이루어 AP-1 부위에 결합함으로써 세포 생존 및 사멸에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구 결과 카드뮴이 에스트로겐 수용체 함유한 세포주인 MCF-7 세포주에서는 c-Fos와 c-Jun의 단백질 발현 증가를 나타냈다. 에스트로겐 수용체의 길항제로 알려져 있는 tamoxyfen 및 ICI를 처리한 결과 카드뮴에 의한 에스트로겐 수용체에 대한 ERE 활성화 및 세포 독성감소 결과를 통해 카드뮴은 에스트로겐 수용체에 의존적으로 독성이 유발 되어지는 것으로 사료된다.
MAPK, AP-1과 카드뮴 독성과의 관련성을 보여준 실험들을 통해 볼 때 estrogen receptor를 함유하는 세포에서 독성과도 관련될 가능성을 가진다. 본 연구에서는 카드뮴 처리에 의해 에스트로겐 수용체의 발현 변화를 나타내는 결과로서 카드뮴 독성기전에 있어 에스트로겐 수용체가 직접 혹은 간접적으로 작용하는 것으로 사료된다. 따라서 카드뮴의 에스트로겐 수용체 신호 경유를 통한 세포독성 및 cell aoptosis 유도에 관한 기전 연구가 필요하다.
(Chao and Yang, 2001). 본연구결과에 의하면 세포주기와 관련하여 MCF-7 세포는 S기에서 cell arrest가 유발되었으며, MDAMB-231 세포에서는 G2/M기에서 cell arrest가 유발되었다. 카드뮴은 세포의 에스트로겐 수용체 존재 여부에 따라 세포주기에서의 cell arrest 유발 정도에 차이를 보였으며, 특히 카드뮴 처리에 의해 에스트로겐 수용체의 발현 변화가 농도의존적 감소를 나타내는 것으로 볼 때 카드뮴 독성기전에 있어 에스트로겐 수용체가 직접 혹은 간접적으로 작용하는 것으로 사료된다.
, 2002). 시행 연구결과에서도 마찬가지로 카드뮴에 의해 유발되는 세포사가 활성 산소종과 관계가 있으며, 미토콘드리아 관련 경로에 있어 caspase 활성화를 통해 유발되는 것을 확인하였다. 또한, 항산화제인 아연과 레스베라트롤에 의해 세포사 유발이 억제되고 항산화 관련 효소 활성이 회복되는 것을 관찰하였으며, 카드뮴이 인간유방암 상피세포 및 인간 정상 유방 상피세포에서 세포독성을 유발함을 확인하였다 (이수정 등, 2002, 2003).
본 연구 결과 카드뮴이 에스트로겐 수용체 함유한 세포주인 MCF-7 세포주에서는 c-Fos와 c-Jun의 단백질 발현 증가를 나타냈다. 에스트로겐 수용체의 길항제로 알려져 있는 tamoxyfen 및 ICI를 처리한 결과 카드뮴에 의한 에스트로겐 수용체에 대한 ERE 활성화 및 세포 독성감소 결과를 통해 카드뮴은 에스트로겐 수용체에 의존적으로 독성이 유발 되어지는 것으로 사료된다. 또한 ROS에 의한 SOD 활성 및 발현 감소는 lipid peroxydation 증가에 따른 세포독성 유발가능성을 제시하고 있으며, 식품 함유성분 중에서 GSH, NAC, BHA, Se와 같은 다양한 항산화제에 의한 카드뮴 독성 경감을 확인 함으로서 카드뮴에 의해 유도된 산화적 스트레스에 의한 독성기전 외에 에스트로겐 수용체에 경유를 통한 독성 유발 가능성을 제시하였다.
활성을 조사하였다. 카드뮴 1 μM 및 50μM 농도에서 대조군에 비해 약 3배 정도 ERE-luciferase 활성을 나타냈으며, 에스트로겐 antagonist인 tamoxifen과 ICI를 각각 처리 시 카드뮴에 의해 유도된 ERE 활성이 감소되었다 (Fig. 3). 카드뮴 50 μM 이상의 농도에서 에스트로겐수용체 a 단백질 발현이 유의적으로 감소하였다 (Fig.
이후에서 낮은 발현량을 나타냈다. 카드뮴 100 μM 농도에서 24시간 노출 후 식품 중 항산화제인 GSH (glutathion), NAC (N-acetyl-L-cysteine), BHA (butylated hydroxyanisole), Se (selenium) 200 μM을 각각 동시 처리한 결과 카드뮴에 의한 SOD 단백질 발현 변화가 회복되어짐을 보였다 (Fig. 5). 또한, 산화적 스트레스 관련 단백질인 NFkb의 단백질 발현이 50 μM 이상의 농도에서 증가를 나타냈다 (Fig.
카드뮴 50 μM 농도 이상에서 c-Jun, c-Fos, JNK 단백질 발현이 유의적으로 증가하였으며 (Fig. 7, 8), 항산화제인 GSH, NAC, BHA, Se에 의해 발현 감소를 나타냈다. Apoptosis를DAPI 염색을 이용하여 조사한 결과 카드뮴 50 μM 농도에서 apoptoic bodies가 관찰되었으며, 항산화제인 GSH, NAC, BHA, Se 200 μM 농도로 병용처리 시 apoptosis가 감소됨을 확인하였다 (Fig.
3). 카드뮴 50 μM 이상의 농도에서 에스트로겐수용체 a 단백질 발현이 유의적으로 감소하였다 (Fig. 4).
카드뮴 노출에 따른 세포 내 항산화제 관련 효소인 SOD의 단백질 발현 변화를 조사한 결과 농도의존적으로 감소되었으며, 카드뮴 농도 100 μM 이상의 농도에서와 노출 24 hr 이후에서 낮은 발현량을 나타냈다. 카드뮴 100 μM 농도에서 24시간 노출 후 식품 중 항산화제인 GSH (glutathion), NAC (N-acetyl-L-cysteine), BHA (butylated hydroxyanisole), Se (selenium) 200 μM을 각각 동시 처리한 결과 카드뮴에 의한 SOD 단백질 발현 변화가 회복되어짐을 보였다 (Fig.
카드뮴에 대한 세포독성 평가를 위해 에스트로겐 수용체를 함유한 인간유방암 상피세포 (MCF-7 세포)와 에스트로겐수용체를 함유하지 않은 인간 유방암 상피세포 (MDA-MB-231 세포)에 대한 IC50수치를 조사한 결과 MCF-7 세포, MDA-MB-231 세포의 IC50 수치는 각각 50 μM, 120 μM로써 세포주에 따라 다소 차이를 보였다. 특히, MCF-7 에스트로겐 수용체를 함유한 인간 유방암세포가 카드뮴 독성에 대해 다소 더 민감하였다 (Fig.
세포주에 따라 다소 차이를 보였다. 특히, MCF-7 에스트로겐 수용체를 함유한 인간 유방암세포가 카드뮴 독성에 대해 다소 더 민감하였다 (Fig. 1).
후속연구
카드뮴은 세포의 에스트로겐 수용체 존재 여부에 따라 세포주기에서의 cell arrest 유발 정도에 차이를 보였으며, 특히 카드뮴 처리에 의해 에스트로겐 수용체의 발현 변화가 농도의존적 감소를 나타내는 것으로 볼 때 카드뮴 독성기전에 있어 에스트로겐 수용체가 직접 혹은 간접적으로 작용하는 것으로 사료된다. 카드뮴은 저농도 노출 시 에스트로겐 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며 (Wilson et al., 2004), 최근 카드뮴의 에스트로겐성 효과에 따른 자궁비대와 유선발달 및 유방암 발생 가능성이 보고됨 (Johnson et al., 2004)에 따라 에스트로겐 수용체를 통한 내분비계장애에 관한 연구가 향후 진행되어야 할 것이다. 에스트로겐 수용체는 c-Fos와 c-Jun이 서로 혼합체를 이루어 AP-1 부위에 결합함으로써 세포 생존 및 사멸에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
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