식물세포배양으로부터 항암제 paclitaxel의 생산을 위해 회수 및 정제는 산업적 공정에 있어서 필수적이다. 본 총설은 식물세포배양으로부터 고순도, 고수율의 paclitaxel 생산을 위한 대량 회수 및 정제 방법을 기술하고자 한다. 또한 이러한 분리 및 정제 공정은 추출, 전 처리, 정제, 제품화 단계를 총괄하여 최종 제품의 요구조건들 즉, 순도, 잔류용매, 제품형태, 불순물 함량, 엔도톡신 함량 등을 충족시킬 수 있도록 최적화되어야 한다. 이러한 관점에서 본 총설은 산업화 단계에서의 의약품 생산 및 품질관리에 상당히 유용하게 활용될 수 있을 것으로 판단된다.
식물세포배양으로부터 항암제 paclitaxel의 생산을 위해 회수 및 정제는 산업적 공정에 있어서 필수적이다. 본 총설은 식물세포배양으로부터 고순도, 고수율의 paclitaxel 생산을 위한 대량 회수 및 정제 방법을 기술하고자 한다. 또한 이러한 분리 및 정제 공정은 추출, 전 처리, 정제, 제품화 단계를 총괄하여 최종 제품의 요구조건들 즉, 순도, 잔류용매, 제품형태, 불순물 함량, 엔도톡신 함량 등을 충족시킬 수 있도록 최적화되어야 한다. 이러한 관점에서 본 총설은 산업화 단계에서의 의약품 생산 및 품질관리에 상당히 유용하게 활용될 수 있을 것으로 판단된다.
The recovery and purification of a paclitaxel from plant cell cultures is essential to commercial process. This review describes a large-scale recovery and purification method for producing paclitaxel, to guarantee high purity and yield from plant cell cultures. Also, the process of separation and p...
The recovery and purification of a paclitaxel from plant cell cultures is essential to commercial process. This review describes a large-scale recovery and purification method for producing paclitaxel, to guarantee high purity and yield from plant cell cultures. Also, the process of separation and purification is optimized in conjunction with a extraction step, pre-purification, purification, and polishing (drying) as an integrated process to meet final product quality requirements such as purity, residual solvents, product morphologies, impurities, bacterial endotoxin, etc. This information is very useful for production and quality control of pharmaceuticals in commercialization step.
The recovery and purification of a paclitaxel from plant cell cultures is essential to commercial process. This review describes a large-scale recovery and purification method for producing paclitaxel, to guarantee high purity and yield from plant cell cultures. Also, the process of separation and purification is optimized in conjunction with a extraction step, pre-purification, purification, and polishing (drying) as an integrated process to meet final product quality requirements such as purity, residual solvents, product morphologies, impurities, bacterial endotoxin, etc. This information is very useful for production and quality control of pharmaceuticals in commercialization step.
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문제 정의
전 처리 공정을 통하여 시료의 순도를 가능하면 높여(>50%) 주어야 최종 정제, 특히 HPLC를 이용한 정제에서의 비용을 줄일 수 있다. 본 총설에서는 식물세포배양으로부터 생산되는 paclitaxel의 산업적 대량 생산을 위한 식물세포 회수, 추출, 전 처리, 정제 공정을 소개하고, 최종 정제 paclitaxel의 상업적 이용을 위하여 반드시 충족시켜야 할 여러 가지 specification과 충족 방법을 소개하며, 또한 최근 개발되고 있는 paclitaxel 정제 기술을 소개하고자 한다.
식물세포배양으로부터 항암제 paclitaxel의 생산을 위해 회 수 및 정제는 산업적 공정에 있어서 필수적이다. 본 총설은 식물세포배양으로부터 고순도, 고수율의 paclitaxel 생산을 위 한 대량 회수 및 정제 방법을 기술하고자 한다. 또한 이러한 분리 및 정제 공정은 추출, 전 처리, 정제, 제품화 단계를 총 괄하여 최종 제품의 요구조건들 즉, 순도, 잔류용매, 제품형 태, 불순물 함량, 엔도톡신 함량 등을 충족시킬 수 있도록 최 적화되어야 한다.
제안 방법
Taxus chinensis 배양액으로부터 회수한 식물세포인 biomass 내 paclitaxel 외 에 대 략 13개 의 주요 peak들을 HPLC 분석으로부터 확인 할 수 있으며 이들 물질들을 Prep-LC를 이용하여 분리 및 정제하고 NMR, MS 등으로 화학구조 분석을 한 결과를 Fig. 3에 나타내 었다(35). 이들 물질들은 NMR, MS를 사용한 화학구조 분석 결과 이 미 알려 진 paclitaxel 유도체 또는 전구체와 동일한 물질로 밝혀졌다(36-44).
짙은 색깔, 타르, 왁스 성분을 제거하기 위하여 여러 가지 흡착제(active clay, activated carbon, charcoal, sylopute 등)를 사용하였으나 sylopute(main component: SiOz, 10-50 Jim)이 색깔 제거 뿐만 아니라 타르 및 왁스 성분 제거, 흡착제 처리 후 여과속도 면에서도 가장 효과가 우수하였다(56). 흡착제 처리 후 시료 내에 존재하는 비극성 불순물과 페놀성분(ex, catechin)을 제거하기 위하여 흡착제 처리 시료(흡착제 처리 후 여과액, filtrate)를 hexane에 교반(stirring) 상태에서 첨가하여 침전을 유도한다. Hexane 침전 과정을 통하여 시료 내 비극성불순물과 페놀성분을 효과적으로 제거할 수 있다(21).
성능/효과
배양액에 녹아 있는 paclitaxel 대량 회수의 경우 HP20 흡착제를 column에 충진하여 사용하면 효과적으로 배양액으로부터 paclitaxel을 연속적으로 회수할 수 있다(34). 결과적으로 식물세포 배양에 의한 paclitaxel 생산의 경우 배양액 내의 식물세포는 decanter 원심분리기를 이용하여 회수하고 여액에 포함된 세포조각은 고속원심분리기로 회수하며, 여액에 녹아있는 paclitaxel은 흡착제를 이용하여 회수하는 것이 바람직할 것으로 판단된다.
Decanter 원심분리기 여액, 즉 식물세포만 제거되고 세포조각은 포함되어 있는 여액의 경우에는 흡착효율이 상대적으로 향상되어 흡착제(5 g/L)처리로 1일 정도면 여액 내 paclitaxel완전히 흡착되어 회수할 수 있음을 알 수 있다. 또한 고속원심분리기 여액, 즉 식물세포와 세포조각이 제거된 여액의 경우 흡착제(3 g/L) 처리로 1일 정도면 여액 내 paclitaxel이 완전히 흡착되어 여액 내 paclitaxel을 완전히 회수할 수 있어 여액에 녹아 있는 paclitaxel 회수를 위하여 식물세포와 세포조각을 미리 제거한 여액, 즉 고체 함량을 줄인 여액이 더욱 효과적임을 알 수 있다. 배양액에 녹아 있는 paclitaxel 대량 회수의 경우 HP20 흡착제를 column에 충진하여 사용하면 효과적으로 배양액으로부터 paclitaxel을 연속적으로 회수할 수 있다(34).
Paclitaxel 분포를 보면 회수 전 세포 배양액에서의 paclitaxel 생산량에 따라 차이는 있으나 대체로세포에 56%, 세포조각 42%, 여액 2% 정도 분포되어 있다(22). 또한 생물반응기로부터 decanter 원심분리기 회수 결과를 보면 여액으로의 paclitaxel 손실은 46% 정도로 상당한 부분을 차지하고 있으며, 이러한 여액으로의 paclitaxel 손실에는 세포조각에 포함되어 있는 paclitaxel 뿐만 아니라세포 배양액 배지에 녹아 있는 미량의 paclitaxel도 포함되어 있다. 따라서 decanter 원심분리기에서 회수하지 못한 식물세포조각(debris)은 Fig.
사용 용매종류를 최소화함으로 크로마토그래피 공정에서의 장치를 간소화하고 증류방법에 의한 용매 회수 및 재사용을 용이하게 하여 분리/정제 비용을 절감할 수 있다(21). 첫 번째 ODS column HPLC에서 높은 순도(>95%) paclitaxel을 생산할 수 있지 만 여 전히 paclitaxel과 성 질이 유사한 미량의 불순물이 포함되어 있으며 이들 미량의 불순물들은 silica column HPLC에 의해 제거되어 고순도(>98%)의 paclitaxel을 얻을 수 있다. Paclitaxel 분리 및 정제 단계별 크로마토그램을 Fig.
Batch 형태 조업으로 methanol을 이용한 biomass 추출에서 식물세포와 유기용매내 paclitaxel 농도 사이의 평형은 추출시간 10분 정도이면도달하며 평형과 추출시간에 미치는 온도의 영향은 5℃~50℃에서는 거의 없었다(21). 추출횟수와 biomass로부터 paclitaxel 추출 정도는 4회의 추출로 식물세포 내 paclitaxel은 대부분 회수(99%) 가능하며(21), 또한 추출에 사용되는 methanol 의 농도 변화에 따른 추출 효율은 methanol의 농도가 90% 이상이면 biomass로부터 대부분의 paclitaxel 회수(>98%)가 가능하였다(51). 일반적으로 methanol 추출 후 추출액의 농축은 rotary evaporator에서 수행되며 농축조건은 635 mmHg, 40℃에서 이루어진다.
분별침전 공정을 통하여 얻은 시료는 순도(>60%) 면에서 HPLC 정제에 충분한 시료를 얻을 수 있으며 이는 HPLC 정제 공정에서 resin 사용량, 유기용매 사용량, column 크기, 복잡성 등을 최소화하여 결국 정제 비용을 최소화할 수 있다(21). 특히 전 처리공정에서의 흡착제 처리 및 침전은 여러 가지 다른 공정과 비교해 볼 때 paclitaxel로부터 불순물을 효율적으로 제거할 수 있어 고순도의 crude paclitaxel을 얻어 경제적 측면에서 산업적 대량생산에 적합한 공정으로 판단된다.
후속연구
또한 이러한 분리 및 정제 공정은 추출, 전 처리, 정제, 제품화 단계를 총 괄하여 최종 제품의 요구조건들 즉, 순도, 잔류용매, 제품형 태, 불순물 함량, 엔도톡신 함량 등을 충족시킬 수 있도록 최 적화되어야 한다. 이러한 관점에서 본 총설은 산업화 단계에 서의 의약품 생산 및 품질관리에 상당히 유용하게 활용될 수 있을 것으로 판단된다.
참고문헌 (87)
Wani, M. C., H. L. Taylor, M. E. Wall, P. Coggon and A. T. McPhail (1971), Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxal, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia, J. Am. Chem. Soc. 93, 2325-2327
Rowinsky, E. K., L. A. Cazenave, and R. C. Donehower (1990), Taxol : a novel investigational antimicrotubule agent, J. Natl. Cancer Inst. 82, 1247-1259
Arbuck, S. Q., M. C. Christian, J. S. Fisherman, L. A. Cazenave, Q. Sarosy, M. Suffhess, J. Adams, R. Canetta, K. E. Cole, and M. A. Friedman (1993), Clinical development of taxol, J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 15, 11-24
McGuire, W. P., E. K. Rowinsky, N. B. Rosenshein, F. C. Grumbine, D. S. Ettinger, D. K. Armstrong, and R. C. Donehower (1989), Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms, Ann. Intern. Med. 111, 273-279
Stull, D. P., T. A. Scales, R. Daughenbaugh, N. A. Jans, and D. T. Bailey (1995), Taxol (Paclitaxel), strategies to increase the supply of a new anticancer drug, Appl. Biochem. Biotechnol. 54, 133-140
Rao, K. V., J. B. Hanuman, C. Alvarez, M. Stoy, J. Juchum, R. M. Davies, and R. Baxley (1995), A new large-scale process for taxol and related taxanes from Taxus brevifolia, Pharm. Res. 12, 1003-1010
Choi, H. K., T. L. Adams, R. W. Stahlhut, S. I. Kim, J. H. Yun, B. K. Song, J. H. Kim, S. S. Hong, and H. S. Lee (1999), Method for mass production of taxol by semi-continuous culture with Taxus chinensis cell culture, U.S.Patent 5,871,979
Choi, H. K., S. J. Son, G. H. Na, S. S. Hong, Y. S. Park, and J. Y. Song (2002), Mass production of paclitaxel by plant cell culture, Korean J. Plant Biotechnol. 29, 59-62
Nicolaou, K. C., Z. Yang, J. J. Liu, P. G. Nantermet, R. K. Guy, C. F. Claiborne, J. Renaud, E. A. Couladouros, K. Paulvannan, and E. J. Sorensen (1994), Total synthesis of taxol, Nature 367, 630-634
Stierle, A., G. Strobel, D. Stierle, P. Grothaus, and G. Bignami (1995), The search for a taxol-producing microorganism among the endophytic fungi of the pacific yew, Taxus brevifolia, J. Nat. Prod. 58, 1315-1324
Witherup, K. M., S. A. Look, M. W. Stasko, T. J. Ghiorzi, G. M. Muschik, and G. M. Cragg (1990), Taxus spp. needles contain amounts of taxol comparable to the bark of Taxus brevifolia: analysis and isolation, J. Nat. Prod. 53, 1249-1255
Nair, M. G. (1995), Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus using methanol or acetone, U.S.Patent 5,478,736
Carver, D. R., T. R. Prout, C. T. Workman, and C. L. Hughes (1996), Reverse osmosis and ultrafiltration methods for solutions to isolate desired solutes including taxane, U.S.Patent 5,549,830
ElSohly, H. N., E. M. Jr. Croom, M. A. ElSohly, and J. D. McChesney (1997), Methods and compositions for isolating taxanes, U.S.Patent 5,618,538
Rao, K. V. (1997), Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues, U.S.Patent 5,670,673
Castor, T. P. (1998), Method and apparatus for isolating therapeutic compositions from source materials, U.S.Patent 5,750,709
Pyo, S. H., H. B. Park, B. K. Song, B. H. Han, and J. H. Kim (2004) A large-scale purification of paclitaxel from cell cultures of Taxus chinensis, Process Biochem. 39, 1985-1991
Kim, J. H., C. B. Lim, I. S. Kang, S. S. Hong, and H. S. Lee (2000), The use of a decanter for harvesting biomass from Taxus cell cultures, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 337-341
McGregor, W. C. (1986), Membrane separations in biotechnology, 1st ed., p.61, Marcel Dekker, New York
Belter, P. A., E. L. Cussler and W.-S. Hu (1988), Bioseparations, 1st ed., p.47, John Wiley & Sons, New York
Sharpe, P. T. (1988), Methods of cell separation, 1st ed., p.18, Elsevier, Amsterdam
Krijgsman, I. J. (1992), Product recovery in bioprocess technology, 1st ed., p.14, Butterworth-Heinemann, Oxford
Payne, G., V. Bringi, C. Prince, and M. Shuler (1992), Plant cell and tissue culture in liquid systems, 1st ed., p.13, Hanser Publishers, New York
Kim, D. J. and H. N. Chang (1990), Enhanced shikonin production from Lithospermum erythrorhizon by in situ extraction and calcium alginate immobilization, Biotechnol. Bioeng. 36, 460-466
Kim, J. H. and S. S. Hong (2000), Recovery of paclitaxel from suspension culture medium with hydrophobic resin, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 366-369
Son, J. S., H. K. Choi, and S. S. Hong (2001), Recovery of extracellular paclitaxel from suspension culture of Taxus chinensis by adding inorganic salts, Biotechnol. Lett. 23, 723-725
Forch, E., W. Schubert, W. Kohl, and G. Hofle (1984), Cell culture of Thuja occidentalis with continuous extraction of excreted terpenoids, Proceedings, 3rd European Congr. Biotechnol. 1, 189-192
Robins, R. J. and M. J. C. Rhodes (1986), The stimulation of anthraquinone production by Cinchona ledgeriana cultures with polymeric adsorbents, Appli. Microbiol. Biotechnol. 24, 35-41
Payne, G. F., N. N. Payne, M. L. Shuler, and M. Asada (1988), In situ adsorption for enhanced alkaloid production by Catharanthus roseus, Biotechnol. Lett. 10, 187-192
Kim, J. H., Y. M. Ahn, I. S. Kang, S. S. Hong, and H. S. Lee (2000), A method for recovery of paclitaxel from Taxus genus plant cell culture, Korea Patent No. 0266447
Kim, J. H., U. S. Gi, B. C. Min, S. S. Hong, and H. S. Lee (2000), Production and purification of taxane derivative from the plant cell cultures of Taxus chinensis in large-scale process, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 398-402
Gunawardana, G. P., L. L. Klein, and J. B. McAlpine (1993), Taxol derivatives, PCT Publication WO 93/21173
Voegelein, F. G., D. Guenard, and P. Potier (1987), Taxol and derivatives: A biogenetic hypothesis, J. Nat. Prod. 50, 9-18
Nicolaou, K. C., P. G. Nantermet, H. Ueno, and R. K. Guy (1994), Novel chemistry of taxol. Retrosynthetic and synthetic studies, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 295-296
Ma, W., G. L. Park, G. A. Gomez, M. H. Nieder, T. L. Adams, J. S. Aynsley, O. P. Sahai, R. J. Smith, R. W. Stahlhut, and P. J. Hylands (1994), New bioactive taxoids from cell cultures of Taxus baccata, J. Nat. Prod. 57, 116-122
McLaughlin, J. L., R. W. Miller, G. R. Powell, and C. R. Smith (1981), 19-Hydroxybaccatin III, 10-deacetylcephalomannine, and 10-deacetyltaxol: new antitumor taxanes from Taxus wallichiana, J. Nat. Prod. 44, 312-319
Ma, W., R. W. Stahlhut, T. L. Adams, G. L. Park, W. A. Evans, S. G. Blumenthal, G. A. Gomez, M. H. Nieder, and P. J. Hylands (1994), Yunnanxane and its homologous esters from cell cultures of Taxus chinensis var. mairei, J. Nat. Prod. 57, 1320-1324
Kim, J. H., U. S. Gi, S. Y. Ryu, H. K. Choi, S. S. Hong, and H. S. Lee (2000), Isolation and identification of 13-deacetyl-taxchinin I, a new taxoid from plant cell cultures of Taxus chinensis, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 560-565
Kobayashi., J., A. Inubushi, H. Hosoyama, N. Yoshida, T. Sasaki, and H. Shigemori (1995), Taxuspines E- similar-to-H and J, new taxoids from the japanese yew Taxus cuspidate, Tetrahedron 51, 5971-5975
Ringel, I. and S. B. Horwitz (1987), Taxol is converted to 7-epitaxol, a biologically active isomer, in culture medium, J. Pharmacol. Exp. Ther. 242, 692-698
Powell, R. G., R. W. Miller, and C. S. Smith (1979), Cephalomannine; a new antitumor alkaloid from Cephalotaxus manit, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 102-104
Vanhaelen-Fastre, R., B. Diallo, M. Jaziri, M. L. Faes, J. Homes, and M. Vanhaelen (1992), High-speed countercurrent chromatography separation of taxol and related diterpenoids from Taxus baccata, J. Liq. Chromatogr. 15, 697-706
Castor, T. P. and T. A. Tyler (1993), Determination of taxol in Taxus media needles in the presence of interfering compounds, J. Liq. Chromatogr. 16, 723-731
Kim, J. H. and S. S. Hong (2000), Optimization of extraction process for mass production of paclitaxel from plant cell cultures, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 346-351
Hong, S. S., B. K. Song, J. H. Kim, C. B. Lim, H. S. Lee, K. W. Kim, I. S. Kang, and H. B. Park (1999), Method for purifying taxol from Taxus biomass, U.S. Patent 5,900,979
Kim J. H., J. S. Kang, H. K. Choi, S. S. Hong, and H. S. Lee (2002), A novel prepurification for paclitaxel from plant cell cultures, Process Biochem. 37, 679-682
Kim, J. H., I. S. Kang, H. K. Choi, S. S. Hong, and H. S. Lee (2000), Fractional precipitation for paclitaxel pre-purification from plant cell cultures of Taxus chinensis, Biotechnol. Lett. 22, 1753-1756
Pyo, S. H., B. K. Song, C. H. Ju, B. H. Han and H. J. Choi (2005), Effects of adsorbent treatment on the purification of paclitaxel from cell cultures of Taxus chinensis and yew tree, Process Biochem. 40, 1113-1117
Pyo, S. H., M. S. Kim, J. S. Cho, B. K. Song, B. H. Han, and H. J. Choi (2004), Efficient purification and morphology characterization of paclitaxel from cell cultures of Taxus chinensis, J. Chem. Technol. Biotechnol. 79, 1162-1168
Patel R. N., A. Banerjee, and V. Nanduri (2000), Enzymatic acetylation of 10-deacetylbaccatin III to baccatin III by C-10 deacetylase from Nocardioides luteus SC 13913, Enzyme Microb. Technol. 27, 371-375
Rao K. V., R. S. Bhakuni, J. Johnson, and R. S. Oruganti (1995), Synthesis and evaluation of some 10-mono- and 2', 10-diesters of 10-deacetylpaclitaxel, J. Med. Chem. 38, 3411-3414
Holton, R. A., C. Somoza, H. B. Kim, F. Liang, R. J. Biediger, P. D. Boatman, M. Shindo, C. C. Smith, S. Kim, H. Nadizadeh, Y. Suzuki, C. Tao, P. Vu, S. Tang, P. Zhang, K. K. Murthi, L. N. Gentile, and J. H. Liu (1994), First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring, J. Am.Chem. Soc. 116, 1597-1598
Holton, R. A., H. B. Kim, C. Somoza, F. Liang, R. J. Biediger, R. J. Biediger, P. D. Boatman, M. Shindo, C. C. Smith, S. Kim, H. Nadizadeh, Y. Suzuki, C. Tao, P. Vu, S. Tang, P. Zhang, K. K. Murthi, L. N. Gentile, and J. H. Liu (1994), First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D ring, J. Am. Chem. Soc. 116, 1599-1600
Kim, J.H., I.S. Kang and S.S. Hong (2000), Method of using hydrolysis to increase paclitaxel yield from plant cell culture, Kor. J. Biotechnol. Bioeng, 15, 402-404
Kim, J. H., I. S. Kang, and S. S. Hong (2000), Recovery of plant cell and its debris by pH control, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 405-407
Gi, U. S., B. C. Min, S. S. Hong, H. S. Lee, and J. H. Kim (2000), Isolation and identification of nonpolar taxane derivatives from the plant cell culture of Taxus chinensis, J. Kor. Agri. Chem. Biotechnol. 43, 176-179
Beckvermit, J. T., D. J. Anziano, and C. K. Murray (1996), An improved method for separating paclitaxel and cephalomannine using ozone and girard reagents, J. Org. Chem. 61, 9038-9040
Kim, J. H., U. S. Gi, B. C. Min, S. S. Hong, and H. S. Lee (2000), Purification and characterization of paclitaxel from plant cell cultures of Taxus chinensis in large-scale process, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 15, 537-540
Guidance for industry-Manufacturing, processing, or holding active pharmaceutical ingredients (1998), U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Center for Veterinary Medicine (CVM)
Wu, D.-J., Z. Ma, and N.-H. L. Wang (1999), Optimization of throughput and desorbent consumption in simulated moving-bed chromatography for paclitaxel purification, J. Chromatogr. A 855, 71-89
Metz, P. and O. Dapremont (2004), SMB takes on paclitaxel, Pharma. Mfg., 3, Issue 9, p.27 (Nov/Dec 2004)
Miller, L., C. Orihuela, R. Fronek, D. Honda, and O. Dapremont (1999), Chromatographic resolution of the enantiomers of a phamarceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, J. Chromatogr. A 849, 309-317
Francotte, E. R. (1997), Application of simulated moving bed chromatography to the separation of the enantiomers of chiral drugs, J. Chromatogr. A 796, 101-107
Wang, X. and C. B. Ching (2004), Chiral separation and modeling of the three-chiral-center beta-blocker drug nadolol by simulated moving bed chromatography, J. Chromatogr. A 1035, 167-176
Xie, Y., S. Mun, J. H. Kim, and N-H. L. Wang (2002), Standing wave design and experimental validation of a tandem simulated moving bed process for insulin purification, Biotechnolo. Prog. 18, 1332-1344
Mun, S., Y. Xie, J. H. Kim, and N-H. L. Wang (2003), Optimal design of a size-exclusion tandem simulated moving bed for insulin purification, Ind. Eng. Chem. Res. 42, 1977-1993
Talebi, M., A. Ghassempour, Z. Talebpour, A. Rassouli and L. Dolatyari (2004), Optimization of the extraction of paclitaxel from Taxus baccata L. by the use of microwave energy, J. Sep. Sci. 27, 1130-1136
Kim, J. H., H. K. Choi, S. S. Hong, and H. S. Lee (2001), Development of high performance liquid chromatography for paclitaxel purification from plant cell cultures, J. Microbiol. Biotechnol. 11, 204-210
Gi, U. S., B. Min, J. H. Lee, and J. H. Kim (2004), Preparation and characterization of paxclitaxel from plant cell culture, Korean J. Chem. Eng. 21, 816-820
ICH guidance Q3C impurities: Residual solvents, Federal register, 62(247), 67378-67388 (1997)
Kim, J. H., H. B. Park, U. S. Gi, I. S. Kang, H. K. Choi, and S. S. Hong (2001), Removal of residual solvents in paclitaxel by supercritical carbon dioxide, Kor. J. Biotechnol. Bioeng. 16, 233-236
Hancock, B. C. and M. Parks (2000), What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals?, Pharm. Res. 17, 397-404
Byrn, S., R. Pfeiffer, M. Ganey, C. Hoiberg, and G. Poochikian (1995), Pharmaceutical solids: A strategic approach to regulatory considerations, Pharm. Res. 12, 945-954
Lee, J. H., U. S. Gi, J. H. Kim, Y. Kim, S. H. Kim, H. Oh and B. Min (2001), Preparation and characterization of solvent induced dihydrated, anhydrous, and amorphous paclitaxel, Bull. Korean Chem. Soc. 22, 925-928
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