The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of neurodegenerative diseases, clinically and genetically heterogeneous, characterized by degeneration of spinocerebellar pathways with variable involvement of other neural systems. At present, 27 distinct genetic forms of SCAs are kn...
The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of neurodegenerative diseases, clinically and genetically heterogeneous, characterized by degeneration of spinocerebellar pathways with variable involvement of other neural systems. At present, 27 distinct genetic forms of SCAs are known: SCA1-8, SCA10-21, SCA23, SCA25-28, DRPLA (dentatorubral-pallidoluysian atrophy), and 16q-liked ADCA (autosomal dominant cerebellar ataxia). Epidemiological data about the prevalence of SCAs are restricted to a few studies of isolated geographical regions, and most do not reflect the real occurrence of the disease. In general a prevalence of about 0.3-2 cases per 100,000 people is assumed. As SCA are highly heterogeneous, the prevalence of specific subtypes varies between different ethnic and continental populations. Most recent data suggest that SCA3 is the commonest subtype worldwide; SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, and SCA8 have a prevalence of over 2%, and the remaining SCAs are thought to be rare (prevalence 450 CAG repeats. Immunoblott analysis demonstrated that ataxin-7 is widely expressed but that expression levels vary among tissues. Instability of expanded repeats is more pronounced in SCA7 than in other SCA subtypes and can cause substantial lowering of age at onset in successive generations termed ‘anticipation’ so that children may become diseased even before their parents develop symptoms. The strong anticipation in SCA7 and the rarity of contractions should have led to its extinction within a few generations. There is no specific drug therapy for this neurodegenerative disorder. Currently, therapy remains purely symptomatic. Cellular models and SCA7 transgenic mice have been generated which constitute valuable resources for studying the disease mechanism. Understanding the pathogenetic mechanisms of neurodegeneration in SCAs should lead to the identification of potential therapeutic targets and ultimately facilitate drug discovery. Here we summarize the clinical, pathological, and genetic aspects of SCA7, and review the current understanding of the pathogenesis of this disorder. Further, we also review the potential therapeutic strategies that are currently being explored in polyglutamine diseases.
The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of neurodegenerative diseases, clinically and genetically heterogeneous, characterized by degeneration of spinocerebellar pathways with variable involvement of other neural systems. At present, 27 distinct genetic forms of SCAs are known: SCA1-8, SCA10-21, SCA23, SCA25-28, DRPLA (dentatorubral-pallidoluysian atrophy), and 16q-liked ADCA (autosomal dominant cerebellar ataxia). Epidemiological data about the prevalence of SCAs are restricted to a few studies of isolated geographical regions, and most do not reflect the real occurrence of the disease. In general a prevalence of about 0.3-2 cases per 100,000 people is assumed. As SCA are highly heterogeneous, the prevalence of specific subtypes varies between different ethnic and continental populations. Most recent data suggest that SCA3 is the commonest subtype worldwide; SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, and SCA8 have a prevalence of over 2%, and the remaining SCAs are thought to be rare (prevalence 450 CAG repeats. Immunoblott analysis demonstrated that ataxin-7 is widely expressed but that expression levels vary among tissues. Instability of expanded repeats is more pronounced in SCA7 than in other SCA subtypes and can cause substantial lowering of age at onset in successive generations termed ‘anticipation’ so that children may become diseased even before their parents develop symptoms. The strong anticipation in SCA7 and the rarity of contractions should have led to its extinction within a few generations. There is no specific drug therapy for this neurodegenerative disorder. Currently, therapy remains purely symptomatic. Cellular models and SCA7 transgenic mice have been generated which constitute valuable resources for studying the disease mechanism. Understanding the pathogenetic mechanisms of neurodegeneration in SCAs should lead to the identification of potential therapeutic targets and ultimately facilitate drug discovery. Here we summarize the clinical, pathological, and genetic aspects of SCA7, and review the current understanding of the pathogenesis of this disorder. Further, we also review the potential therapeutic strategies that are currently being explored in polyglutamine diseases.
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문제 정의
지금까지 27 유형의 SCA가 보고되어 있으며, 각 유형에 따라 임상증상이 다양하게 나타난다. 본 종설에서는, SCA7의 증상, 원인, 진단, 치료, 발병기전, 치료법 개발 등에 대해 review하였다. SCA7은 소뇌실소증 외에 망막색소병증(pigmentary retinopathy)을 특징으로 하며, 다른 유형의 SCA에 비해 높은 표현촉진을 보인다.
이 결과 간상세포 특이적 전사의 억제가 유발되어 결국 SCA7 마우스의 시력상실이 초래된다고 저자들은 설명한다. 이 논문은 ataxin-7과 TFTC/STAGA와의 관련성 및 ataxin-7의 전사에서의 역할, 또한 세포형태 특이적 세포사를 이해하는데 도움을 준다.
제안 방법
면역조직화학적분석과 immunoblot 분석을 통해 SCA7환자의 뇌에서 S4의 분포와 수준에 이상이 있음이 관찰되었다. 저자들은 SCA7의 분자적 병인기전에 S4와 ubiquitin 매개 proteasomal 단백질분해(proteolysis)가 연관되어 있음을 제안하였다.
성능/효과
한국인의 진행성 소뇌운동실소증 환자를 대상으로 한 SCA 유형별 유병률(prevalence rate)에 대한 연구결과는, 연구기관에 따라 큰 편차가 발생하고 있음을 알 수 있다21-24) (Table 4). 4군데의 연구결과를 종합하여 평균하면, 한국인에서 SCA2, SCA3, SCA6의 빈도가 높았으며, SCA7은 약 3.5%의 빈도를 나타내었다. 이러한 결과는 전 세계적으로 종합한 결과와 비슷하였으나 일본과는 상이하였다.
Luthi-Carter 등은 microarray를 이용한 유전자발현 연구를 통해 dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA)와 헌팅톤병 마우스모델의 유전자 발현양상을 비교분석하여 poly Q에 의한 유전자발현 이상이 특정 단백질의 역할과는 무관할 수 있음을 제안하였다70). DRPLA, HD, SBMA (Spinal Bulbar Muscular Atrophy), SCA7 마우스모델의 소뇌에서 유전자발현 분석을 통해 4개의 유전자(enkephalin, insulin-like growth factorbinding protein 5 (IGFBP5), myristoylated alanine-rich C-kinase substrat (MARCKS), neuronal visinin-like protein1 (VSNL1 또는 NVP-1))에 공통적인 변화가 있음이 확인되었다. 추가적으로 Snf1-related kinase (SNFK1)와 neuronal acidic protein 22 (NAP22) 발현에서의 변화도 관찰되었다.
그러나 소뇌의 Purkinje 세포 내의 분포에서는 환자와 다양한 나이의 정상대조군 간에 차이가 존재하였다. SCA7 환자의 특정 뇌 영역, 즉 모서리위이랑(supramarginal gyrus), 해마(hippocampus), 시상(thalamus), 슬상체(geniculate body), 교뇌 핵 (pontine nuclei)의 신경세포의 세포질에서도 ataxin-7 단백질의 발현이 밝혀졌다. 하지만 세포질에 존재하는 ataxin-7은 inclusion을 형성하지 않았다17)(Fig.
. 뇌에서 면역조직학적 염색방법을 통해 확인된 ataxin-7의 발현양상은 인간의 경우와 유사하였으며, 소뇌, 일부 뇌간의 핵(brainstem nuclei), 대뇌피질및 해마에서 관찰되었다. 이러한 결과들을 볼 때 ataxin-7은 구조 및 발현양상의 측면에서 진화적으로 오랫동안 보존되 었으며 마우스와 인간에서 그 역할도 유사하리라 추정된다.
면역조직학적 염색(immunohistochemical staining) 연구가 이어졌으며, 이것을 통해 ataxin-7은 폭넓게 발현되며, 대부분의 신경세포에서는 주로 세포체(cell body)와 돌기(process)에서 발현되는 것이 밝혀졌다. 대부분의 신경세포에서 ataxin-7은 핵 내에서 존재하는 것이 관찰되었으나, 세포질 구획(cytoplasmatic compartment)에서도 존재하는 것이 확인되었다. Double immunolabelling과 confocal microscopy 법을 이용한 연구에 의하면 일부 ataxin-7은 소포체(endoplasmic reticulum)의 표지자(marker)인 Bip/Grp78과 함께 위치하였으나, 미토콘드리아(mitochondria)나 transGolgi network의 표지자와는 함께 위치하지 않았다36).
Helmlinger 등은 ataxin-7이 포유동물의 SAGA-like complex의 요소로서, 히스톤의 아세틸화와 preinitiation complex를 promoter에 유도하게 하는 등의 역할을 통해 전사조절에 관여하는 TFTC (TATAbinding protein-free TAF-containg complex)와 STAGA (SPT3/TAF9/GCN5) 아세틸전이효소 복합체(acetyltransferase complex)의 한 구성요소임을 밝혔다73). 면역정제된 (immunopurified) ataxin-7 복합체는 히스톤아세틸전이효소의 활성을 가졌으며, ataxin-7에서 TFTC/STAGA 소단위와의 반응에 필요한 71개의 아미노산 domain이 발견되었는데, 이것은 진화적으로 보존되어 있었다. 이러한 domain에는 아연(zinc)에 결합하는 cys3-his motif가 잘 보존되어 있어, 새로운 아연결합(zinc-binding) domain을 형성한다.
Ataxin-7/S4 결합은 poly Q 영역의 길이에 의해 조절되는데, S4는 ataxin-7의 야생형 대립유전자(allele)와 더 강하게 결합하는 것으로 나타났다. 면역조직화학적분석과 immunoblot 분석을 통해 SCA7환자의 뇌에서 S4의 분포와 수준에 이상이 있음이 관찰되었다. 저자들은 SCA7의 분자적 병인기전에 S4와 ubiquitin 매개 proteasomal 단백질분해(proteolysis)가 연관되어 있음을 제안하였다.
Chen 등은 Crx의 ataxin-7-interacting domain은 그것의 글루타민풍부영역 (glutamine-rich region)에, 또한 ataxin-7의 Crx-interacting domain은 그것의 글루타민부위(glutamine tract)에 존재함을제시하였다69). 저자들은 in vivo상의 염색질면역침강(chromatin immunoprecipitation) 방법으로 Crx와 ataxin-7 둘 모두가 Crx에 의해 조절되는 망막유전자의 promoter와 enhancer 부위에 작용함을 보여주었다. 마찬가지로 이 저자들은 전사적 조절의 이상이 SCA7 질환을 일으키는 병리학적 기전 중 하나일 수 있으며, 변이 ataxin-7에 의한 CRX의 전사방해는 망막세포 특이적 퇴행에 주요 원인이 될 수 있음을 제안하였다.
후속연구
SCA7은 운동조절이상과 시력저하, 더 나아가서 실명 등의 중도의 복합증상을 함께 가지기 때문에, 효과 적인 치료법 개발이 절실하다. 본 종설을 통하여, SCA7에 대한 학문적 이해는 물론 더 많은 연구자가 SCA7의 연구에 관심을 가지는 계기가 되기를 바란다.
또한 RNA 간섭방법을 이용하여 미지유전자의 단백질의 기능을 빠른 시간 내에 체계적으로 해석하는 연구가 크게 주목 받고 있다. 특히, mutant allele 선택적 유전자 발현 억제법80, 81) 등의 RNA 간섭법을 이용한 연구는 향후 SCA7의 치료에 큰 돌파구를 제공 해 줄 것으로 생각된다.
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