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문제 정의
- 단지 Lee 등23)의 연구만 CT 유전자형이 항우울제 치료반응과 의미 있는 상관관계를 보였다고 하였다. 이는 그동안 축적되어온 5-HT6 수용체와 기분장애와의 연관성을 시사하는 여러 가지 근거와 항우울제 치료 반응에서 5-HT6 수용체의 중요한 역할을 제시하는 다양한 연구가 있음에도 불구하고 이를 확인하는 연구가 부족하며 결과도 일관되지 못한 상태이므로 저자는 주요우울장애 환자에서 대표적 SSRI 항우울제인 citalopram을 사용하여 5-HT6 수용체 C267T 다형성과 항우울제 치료효과와의 상관관계를 알아보고자 한다.
제안 방법
- 이후 5-HT6 수용체 agonist의 발견은 주요우울증과 5- HT6수용체 기능과의 연관성에 관심을 가지게 되는 길을 열어주었다.12-14) 5-HT6 수용체 agonist가 항우울제 기능을 나타낼 가능성에 대한 근거로 SSRI와 같은 항우울제들이 BDNF 유전자 발현을 증가시키는 것과 유사하게 5-HT 수용체 아형중에 5-HT6 수용체가 BDNF변화를 조절하는데 관여하고 있어 5-HT6 수용체와 항우울제 반응과의 연관성에 대한 근거로 제시하였다.30) 5-HT6 agonist인 LY586713이 투여 직후와 투여 초기(4 day) 모두에서 hippocampus BDNF mRNA 발현을 증가시켰으며 이 효과는 5-HT6 antagonist에 의해 차단되는 것을 밝혀내었다.
- 과 CGI-S(Clinical Global Impression of Severity) scale로 baseline과 1, 2, 4, 8주에 각각 측정하였으며 baseline HAM-D점수가 18점 이상의 환자만을 대상으로 선정하였다. 반응군(Rp)에 대한 정의는 HAM-D점수가 baseline에 비해 최소 50% 이상 감소한 경우로, 관해군(Rm)에 대한 정의는 4주 혹은 8주 치료 후 HAM-D점수가 7점 이하인 경우로 정하였다. 연구 이전 citalopram의 대사에 영향을 미칠 수 있는 약물을 복용하던 환자들에게는 2주간의 wash out 기간을 가졌으며 citalopram의 하루 처방용량은 10~40mg이었다.
- 시료는 thermocycler(Perkin-Elmer, Boston, MA, USA)를 사용하여 중합효소연쇄반응을 시행하였다. 94℃에서 5분을 수행한 후 94℃에서 30초 58℃에서 30초 72℃에서 30초간 35주기를 시행한 후 마지막으로 반응후 신장을 위하여 72℃에서 5분 수행후 4℃에서 보관하였다.
- DNA는 proteinase K를 이용하여 전혈에서 채취하였다. 시발체(forward；F：5'-TGC TGA TCG CGC TCATCT GCA CTC A-3' and reverse；5'-CTG CAG CGT CTC CGA GGC CTG ACT G-3')를 합성하여 표적 DNA를 PCR로 증폭하였다.
- 우울증의 심각도는 Hamilton Depression Rating(HAMD-21) scale24)과 CGI-S(Clinical Global Impression of Severity) scale로 baseline과 1, 2, 4, 8주에 각각 측정하였으며 baseline HAM-D점수가 18점 이상의 환자만을 대상으로 선정하였다. 반응군(Rp)에 대한 정의는 HAM-D점수가 baseline에 비해 최소 50% 이상 감소한 경우로, 관해군(Rm)에 대한 정의는 4주 혹은 8주 치료 후 HAM-D점수가 7점 이하인 경우로 정하였다.
- 94℃에서 5분을 수행한 후 94℃에서 30초 58℃에서 30초 72℃에서 30초간 35주기를 시행한 후 마지막으로 반응후 신장을 위하여 72℃에서 5분 수행후 4℃에서 보관하였다. 중합효소연쇄반응을 통해 증폭된 생성물의 다형성을 분석하기 위해 제한효소인 NlaIII(New England Biolabs)를 사용하여 37℃에서 2시간 처리후 제한효소 처리 생성물을 2% agarose gels을 이용하여 분리하였다.
대상 데이터
- 고려대학교 안암병원 정신과에 입원 혹은 외래 진료를 받았던 환자들 중, 두명의 정신과 전문의에 의한 면담과 임상적 관찰, 의무기록 조사와 보호자들에 의한 정보 등에 의하여 DSM-IV에 따른 주요우울장애로 진단된 환자들을 대상으로 하였다. 대조군은 건강검진을 위해 병원을 방문한 신체건강한 사람으로서 정신과 전문의에 의한 면담에서 정신과질환이 없는 사람을 대상으로 무작위 선정하였다.
- 고려대학교 안암병원 정신과에 입원 혹은 외래 진료를 받았던 환자들 중, 두명의 정신과 전문의에 의한 면담과 임상적 관찰, 의무기록 조사와 보호자들에 의한 정보 등에 의하여 DSM-IV에 따른 주요우울장애로 진단된 환자들을 대상으로 하였다. 대조군은 건강검진을 위해 병원을 방문한 신체건강한 사람으로서 정신과 전문의에 의한 면담에서 정신과질환이 없는 사람을 대상으로 무작위 선정하였다. 약물남용, 약물중독, 주요정신과 질환의 개인력이나 가족력이 있는 환자는 대상에서 제외하였다.
- 연구 대상이 된 주요우울증 환자는 134명 정상 대조군은 167명 이었다. 환자군과 대조군간의 성별에 유의한 차이는 없었다(p=0.
데이터처리
- 주요우울장애 환자군의 유전자형 및 대립유전자의 빈도를 비교하기 위하여 chi-square test를 이용하였다. 변량분석(ANOVA)와 student t-test를 사용하여 유전자형과 대립유전자의 분포에 따른 HAM-D 점수를 분석하였다. 통계적 유의수준은 양측검증, p<0.
- 0을 사용하였다. 주요우울장애 환자군의 유전자형 및 대립유전자의 빈도를 비교하기 위하여 chi-square test를 이용하였다. 변량분석(ANOVA)와 student t-test를 사용하여 유전자형과 대립유전자의 분포에 따른 HAM-D 점수를 분석하였다.
성능/효과
- 12-14) 5-HT6 수용체 agonist가 항우울제 기능을 나타낼 가능성에 대한 근거로 SSRI와 같은 항우울제들이 BDNF 유전자 발현을 증가시키는 것과 유사하게 5-HT 수용체 아형중에 5-HT6 수용체가 BDNF변화를 조절하는데 관여하고 있어 5-HT6 수용체와 항우울제 반응과의 연관성에 대한 근거로 제시하였다.30) 5-HT6 agonist인 LY586713이 투여 직후와 투여 초기(4 day) 모두에서 hippocampus BDNF mRNA 발현을 증가시켰으며 이 효과는 5-HT6 antagonist에 의해 차단되는 것을 밝혀내었다.31) 5-HT6 수용체와 항우울제 반응과의 연관성에 대한 또 다른 근거로 5-HT6 수용체가 대뇌피질과 변연계 영역에 주로 위치하는 특성을 가지고 있으며,6-10) 여러 항우울제들이 5-HT6 수용체에 강력한 친화력을 보이고 주요우울증에서 5-HT6 수용체의 잠재적인 기능을 강하게 시사하는 여러 연구들에32-35) 기초하여 시행한 본 연구는 기대와 달리 주요우울증환자와 대조군 비교에서 5-HT6 gene C267T 유전형과 대립유전자 분포에서 의미 있는 차이를 보이지 않았다.
- 30) 5-HT6 agonist인 LY586713이 투여 직후와 투여 초기(4 day) 모두에서 hippocampus BDNF mRNA 발현을 증가시켰으며 이 효과는 5-HT6 antagonist에 의해 차단되는 것을 밝혀내었다.31) 5-HT6 수용체와 항우울제 반응과의 연관성에 대한 또 다른 근거로 5-HT6 수용체가 대뇌피질과 변연계 영역에 주로 위치하는 특성을 가지고 있으며,6-10) 여러 항우울제들이 5-HT6 수용체에 강력한 친화력을 보이고 주요우울증에서 5-HT6 수용체의 잠재적인 기능을 강하게 시사하는 여러 연구들에32-35) 기초하여 시행한 본 연구는 기대와 달리 주요우울증환자와 대조군 비교에서 5-HT6 gene C267T 유전형과 대립유전자 분포에서 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 또한 citalopram 치료에 반응군과 무반응군의 비교와 관해군과 비관해군의 비교에서도 의미있는 차이를 발견할 수 없었다.
- 6733)는 유의한 차이는 없었다(표 3). ITT군에 대한 분석에서 8주 치료 후 관해군과 비관해군간의 유전자형(p=0.3097)과 대립유전자의 분포(p=0.8954)는 유의한 차이는 없었다(표 4). 주요우울장애 환자군의 모든 유전자형에서 baseline 보다 1, 2, 4, 8주 모두 HAMD 점수상 통계적으로 유의 하게 우울증상이 개선되었다(표 5, p=0.
- ITT군에 대한 분석에서 주요우울증 환자군에서 치료 반응군과 비반응군간의 유전자형(p=0.9128)과 대립유전자의 분포(p=0.6733)는 유의한 차이는 없었다(표 3). ITT군에 대한 분석에서 8주 치료 후 관해군과 비관해군간의 유전자형(p=0.
- 그러나 Arias 등36)의 연구에서는 citalopram의 혈장농도와 치료반응 사이에 연관성이 없었다고 보고하였으므로 혈장농도가 연구결과에 영향을 미치지 않았을 가능성이 높지만 개인간의 다양한 차이가 존재할 가능성을 배제할 수는 없으므로 직접 확인하지 못한 점은 한계점으로 남는다. 셋째, 주요우울증환자군에 초발환자와 재발환자군이 구분되지 않고 섞여 있다는 점이다. 재발 횟수에 따라 투여 약물에 대한 환자의 순응도 및 치료반응에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
- 8954)는 유의한 차이는 없었다(표 4). 주요우울장애 환자군의 모든 유전자형에서 baseline 보다 1, 2, 4, 8주 모두 HAMD 점수상 통계적으로 유의 하게 우울증상이 개선되었다(표 5, p=0.0001).
- 그러나 이러한 결과를 일반화 하기 위해서는 몇 가지 이번 연구가 가지는 한계점에 대한 검토가 필요하다고 생각된다. 첫째, 단지 90명의 주요우울장애 환자가 8주간의 citalopram 치료를 완료하였다. 작은 표본 크기로 인해 보통의 경우 신뢰구간이 확장되고 검증력이 낮아지는 문제점 때문에 우리의 결과를 일반화 하는데 한계점이 있다.
- 7가지 수용체 세부아형 중 5- HT6 수용체가 우울증과의 연관성을 시사하는 여러 가지 근거들이 제시되어 왔다. 첫째로 5-HT6 수용체는 중추신경계에만 분포하고 있으며 특히 striatum, nucleus accumbens, olfactory tubercle에 높은 밀도로 분포하고 있고 amygdala, hypothalamus, thalamus, hippocampus와 cerebral cortex에 중등도의 밀도로 분포하는 것이 밝혀짐으로서6-10) 우울증의 해부학적 부위인 변연계와 밀접한 연관성이 알려지게 되었다. 두번째로 항우울제의 작용기전과 관련된 근거로서 우울증환자에서 낮아져 있는 GABA 활성도가 selective serotonin receptor inhibitors(SSRIs) 장기투여에 의해 정상화 된다는 연구와11) WAY-208466과 WAY-181187과 같은 5-HT6 agonist가 GABA 활성도를 증가 시킨다는 연구,12)13) 그리고 5-HT6 agonists에 의해 나타나는 초기 효과와 SSRIs 장기투여에 의한 효과와의 연관성이 제기 됨으로서14) 항우울제 작용기전과 5-HT6 수용체의 연관성에 대한 추가적인 연구의 필요성 증가되었다.
후속연구
- 첫째로 5-HT6 수용체는 중추신경계에만 분포하고 있으며 특히 striatum, nucleus accumbens, olfactory tubercle에 높은 밀도로 분포하고 있고 amygdala, hypothalamus, thalamus, hippocampus와 cerebral cortex에 중등도의 밀도로 분포하는 것이 밝혀짐으로서6-10) 우울증의 해부학적 부위인 변연계와 밀접한 연관성이 알려지게 되었다. 두번째로 항우울제의 작용기전과 관련된 근거로서 우울증환자에서 낮아져 있는 GABA 활성도가 selective serotonin receptor inhibitors(SSRIs) 장기투여에 의해 정상화 된다는 연구와11) WAY-208466과 WAY-181187과 같은 5-HT6 agonist가 GABA 활성도를 증가 시킨다는 연구,12)13) 그리고 5-HT6 agonists에 의해 나타나는 초기 효과와 SSRIs 장기투여에 의한 효과와의 연관성이 제기 됨으로서14) 항우울제 작용기전과 5-HT6 수용체의 연관성에 대한 추가적인 연구의 필요성 증가되었다.
- 재발 횟수에 따라 투여 약물에 대한 환자의 순응도 및 치료반응에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 따라서 향후 연구에서는 초발 환자군만을 대상으로 하는 것이 주요우울증 환자의 유전자형에 따른 치료반응의 편차를 줄이는 방법이 될 것이다. 향후 충분한 숫자의 대상군에서 약물농도, 입원경력, 발병연령, 재발 횟수 등의 변인을 고려한 연구를 통해 5-HT6 유전자와의 관련성을 확인해 보는 과정이 필요하다.
- 첫째, 단지 90명의 주요우울장애 환자가 8주간의 citalopram 치료를 완료하였다. 작은 표본 크기로 인해 보통의 경우 신뢰구간이 확장되고 검증력이 낮아지는 문제점 때문에 우리의 결과를 일반화 하는데 한계점이 있다. 향후 연구는 충분한 분석력을 확보하는 대상군이 필요하겠다.
- 작은 표본 크기로 인해 보통의 경우 신뢰구간이 확장되고 검증력이 낮아지는 문제점 때문에 우리의 결과를 일반화 하는데 한계점이 있다. 향후 연구는 충분한 분석력을 확보하는 대상군이 필요하겠다. 둘째, 투여된 citalopram의 혈장 농도를 측정하여 비반응군과 비관해군에서 개개인의 차이를 고려하지 않은 점이다.
- 따라서 향후 연구에서는 초발 환자군만을 대상으로 하는 것이 주요우울증 환자의 유전자형에 따른 치료반응의 편차를 줄이는 방법이 될 것이다. 향후 충분한 숫자의 대상군에서 약물농도, 입원경력, 발병연령, 재발 횟수 등의 변인을 고려한 연구를 통해 5-HT6 유전자와의 관련성을 확인해 보는 과정이 필요하다.
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