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문제 정의
- 이번 저자들의 주 연구 목적은 CRC를 대상으로, 원발 종양의 F-18 FDG 섭취에 영향을 미치는 인자들을 알아보고자 하였다. 총 147명 중 유일하게 PET/CT 스캔에서 인지 가능한 FDG 섭취를 보이지 않았던 한 명은 원발 종양의 크기가 0.
- 이에 저자들은 현재 일반적으로 예후와 관련성이 있다고 알려져 있거나 관련성이 의심이 되는 병리학적, 면역조직화학적 지표들과 원발성 CRC의 F-18 FDG 섭취 정도와 어떤 연관이 있는지를 후향적으로 분석해 보았다.
제안 방법
- Ki-67의 경우 1000개의 세포 격자를 이용하여 양성으로 나온 종양 세포의 비율을 퍼센트로 정하여, 5～49%는 저증식, 50%이상을 고증식으로 분류하였다. EGFR은 종양세포들중 1% 이상 세포막 발현을 보인 경우를 양성으로 판정하였고 MLH-1와 MSH-2는 종양세포의 핵에서 전혀 발현되지 않은 것을 음성으로 판정하였다.
- 분화도는 점액성 선암종인 9명에서는 확인이 되지 않아 역시 결손치로 처리하였다. Epidermal Growth Factor receptor (EGFR), MutL homolog 1 (MLH1), mutS homolog 2 (MSH2) 그리고 Ki-67 와 같은 면역조직화학적 지표들을 일부의 환자들에서 확인하여 함께 분석하였다.
- Tris 완충액 세척 후 3-amino-9-ethyl carbazole로 발색한 후 10% Mayer’s hematoxlyin으로 대조염색하여 수세하였다.
- 4 Tris 완충액 수세를 한 후, 5분간 3% 과산화수소에 작용시켜 내인성 peroxidase의 작용을 차단시켰다. 그 후 다시 Tris 완충액으로 수세 및 정상 염소 혈청으로 5분간의 작용을 통해 비특이적 단백질의 결합을 차단하였다. 그리고 각각의 조직에 Ki-67 (1:50, Dako, USA), MLH-1 (1:25, BD Bioscience, USA), MHS-2 (1:50, BD Bioscience, USA) 단백에 대한 일차항체를 40C에서 20분간 반응시켰다.
- 그 후 다시 Tris 완충액으로 수세 및 정상 염소 혈청으로 5분간의 작용을 통해 비특이적 단백질의 결합을 차단하였다. 그리고 각각의 조직에 Ki-67 (1:50, Dako, USA), MLH-1 (1:25, BD Bioscience, USA), MHS-2 (1:50, BD Bioscience, USA) 단백에 대한 일차항체를 40C에서 20분간 반응시켰다. 다시 pH7.
- 모든 환자들은 F-18 FDG PET/CT 스캔(Biograph Duo, Biograph Truepoint; Siemens Medical Solutions, Knoxville, TN, USA)을 시행하였고, 검사 시행 전 최소 6시간 이상 금식을 하고, 검사 전 혈당치는 130 mg/dL 이하였다. 환자들은 F-18 FDG 370～550 MBq을 정맥 주사 후 1시간 동안 침대에서 안정을 취하였다.
- 수술 후 원발 종양의 위치, 크기, 침습 정도(T 병기), 종양 성장 패턴, 림프절 전이 여부, Dukes-Astler & Coller 병기, 분화도를 기술한 환자의 병리 기록지를 검토하였다.
- 5분씩 영상을 얻었다. 얻어진 영상 자료들은 OSEM (168x168 matrix, 3.5 mm slice thickness, subset: 8, Iteration: 4, Gaussian-Filter: 5.0 FWHM (mm), Diameter: 70 cm) 방식을 통해 재구성 하였다. 원발 부위의 F-18 FDG 섭취 정도를 반정량적으로 평가하기 위하여 주변 대장-직장 조직과 구별되는 인지 가능한 원발 부위에 관심영역 (region of interest, ROI)를 그리고, 최대 표준화 섭취계수(maximum standardized uptake value, 이하 SUVmax)를 구하였다.
- 0 FWHM (mm), Diameter: 70 cm) 방식을 통해 재구성 하였다. 원발 부위의 F-18 FDG 섭취 정도를 반정량적으로 평가하기 위하여 주변 대장-직장 조직과 구별되는 인지 가능한 원발 부위에 관심영역 (region of interest, ROI)를 그리고, 최대 표준화 섭취계수(maximum standardized uptake value, 이하 SUVmax)를 구하였다. PET/CT를 시행하고 수술까지의 시간은 평균 3.
- 총 147명의 환자 중 8명에서 수술 후 대장-결장 내 원발 병소가 두 군데에서 발견되었다. 이 환자들에서 발견된 두 개의 대장-결장 종양 중 크기가 큰 종양의 조직 소견을 기준으로 하여 분석하였다. 수술 후 두 개의 원발 병소가 확인된 환자 8명 중 7명의 PET/CT에서 각각의 병소와 일치하는 인지 가능한 국소 FDG 섭취가 두 군데에서 모두 보였고, 크기가 작은 종양들의 SUVmax는 평균 8.
- 총 147명 중 림프절박리가 시행되지 않은 3명은 림프절 전이 여부와 Dukes-Astler & Coller 병기 자료를 결손치로 처리하였다.
대상 데이터
- 2008년 1월부터 2008년 12월까지 대장 내시경 또는 다른 영상 검사에서 CRC가 진단되거나 의심되어 초기 병기 설정을 위해 F-18 FDG PET/CT를 시행한 사람들 중에서 다른 치료 없이 수술을 받은 환자들을 대상으로 하였다. 수술 검체 조직 검사상 종양 세포가 남아 있지 않은 4명, 악성 림프종으로 진단된 2명, 심한 폐쇄성 종양으로 우회 수술만 한 1명은 환자군에서 제외시켰다.
- Figure 5. A 53-year-old male underwent pre-operative PET/CT (A). In the axial PET/CT images, focal FDG uptake is noted in the rectum (SUVmax 5.
- Figure 2. A 56-year-old female underwent pre-operative PET/CT (A). In the axial PET/CT images, focal FDG uptake is noted in the rectum (SUVmax 3.
- 5 cm sized rectal cancer (T3) with lymph node metastasis was confirmed by operation. A 74-year-old female underwent pre-operative PET/CT (B). In the axial PET/CT images, focal FDG uptake is noted in the rectum (SUVmax 23.
- 1 cm sized rectal cancer (T3) without lymph node metastasis was confirmed by operation, and Ki-67 index was 40 % in immunohistochemistry. A 77-year-old female underwent pre-operative PET/CT (B). In the axial PET/CT images, focal FDG uptake is noted in the rectum (SUVmax 13.
- 019). EGFR 발현 여부는 147명 중 120명에서 검사하였고 양성을 보인 환자가 71명, 음성을 보인 환자가 49명이었다. T3 이상의 조직 침습을 보인 경우와 림프절 전이를 보인 환자는 EGFR 양성 그룹에서 61명(85.
- 총 147명(여자 67명, 남자 80명)이었고, 평균 나이는 62±11세(범위 31-93세)이었다. 대상군의 조직아형은 138명은 선암종이었으며, 9명은 점액성 선암종이었다. 선암종 138명 중 4명은 mucin component, 한 명은signet ring cell component가 포함되어 있었다.
- 총 147명(여자 67명, 남자 80명)이었고, 평균 나이는 62±11세(범위 31-93세)이었다.
데이터처리
- 각 환자들의 병리학적 및 면역조직화학적 지표들에 따라 CRC의 F-18 FDG 섭취 정도가 차이가 있는지를 알아보기 위하여 Kruskal-wallis test, Mann-whitney U test, 이변량 상관분석(bivariate correlation)을 이용하여 분석하였다. 통계분석용 프로그램(SPSS version 13.
성능/효과
- 1) 우리 나라에서도 2005년 기준으로 인구 10만 명당 36.2명의 새로운 환자가 발생하여 발생 빈도가 빠르게 증가하고 있는 암 가운데 하나이며 발생 빈도와 암 사망률 모두 4번째로 높은 암이다.2)
- 12) 또한 Mukai 등은 CRC의 원발 병소 진단 민감도를 96%로 보고하였다.13) 이번 저자들의 연구에서는 총 147명 중 1명만이 원발 병소를 확인 할 수 없었고 나머지 146명에서는 모두 CRC 원발 병소를 확인하여 민감도 99%로 F-18 FDG PET의 유용성을 확인할 수 있었다.
- 5). 4.0 cm sized rectal cancer (T1) without lymph node metastasis was confirmed by operation, and Ki-67 index was 80 % in immunohistochemistry.
- 2). 4.1 cm sized rectal cancer (T3) without lymph node metastasis was confirmed by operation, and Ki-67 index was 40 % in immunohistochemistry. A 77-year-old female underwent pre-operative PET/CT (B).
- 534). MLH1과 MSH2의 발현 여부는 119명에서 확인이 가능하였고 발현된 그룹과 발현되지 않은 그룹 사이에서 FDG 섭취의 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 2).
- 결론적으로 CRC 환자 147명 중 한 명을 제외한 나머지 146명에서 인지 가능한 F-18 FDG 섭취를 보여 높은 진단능을 나타내었다. 그리고 FDG의 섭취 정도는 종양의 크기, Ki-67 표지율과 통계적으로 유의한 연관성이 있었다.
- 그 외 이번 연구에서 함께 분석한 종양의 위치, 침습 정도(T 병기), 성장 패턴, 분화도, 림프절 전이 여부, Dukes-Astler & Coller 병기와 같은 다른 인자들은 원발 종양의 FDG 섭취와 유의한 연관성이 없는 것으로 나타났다.
- 그 외 종양의 위치, 침습 정도, 종양 성장 패턴, 림프절 전이 여부, Dukes-Astler & Coller 병기, 분화도에 따라 살펴본 원발 종양의 SUVmax는 모두 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
- 결론적으로 CRC 환자 147명 중 한 명을 제외한 나머지 146명에서 인지 가능한 F-18 FDG 섭취를 보여 높은 진단능을 나타내었다. 그리고 FDG의 섭취 정도는 종양의 크기, Ki-67 표지율과 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. 이는 종양 세포의 수가 많을수록 또한 증식하는 세포가 많을수록 FDG 섭취가 증가한 것으로 생각할 수 있다.
- 면역화학적 지표들 중 Ki-67 표지율은(Fig 3) 147명중 108명에서 분석 가능하였고, 그 결과 표지율이 낮은 그룹(<50%, n=23)과 높은 그룹(≥50%, n=85)간에서 SUVmax가 유의한 차이를 보였다(7.6±2.8 vs. 11.6±5.8, p=0.002)(Fig. 4).
- 수술 후 두 개의 원발 병소가 확인된 환자 8명 중 7명의 PET/CT에서 각각의 병소와 일치하는 인지 가능한 국소 FDG 섭취가 두 군데에서 모두 보였고, 크기가 작은 종양들의 SUVmax는 평균 8.1±3.4(범위 3.1~13.9)로 측정되었다.
- 총 147명 중 한 환자의 PET/CT 에서 인지 가능한 FDG 섭취를 보이지 않았고, 나머지 146명의 환자에서는 SUVmax가 평균 11.0±6.1 (범위 2.7～46.5)으로 관찰되었다.
- 모든 환자들은 F-18 FDG PET/CT 스캔(Biograph Duo, Biograph Truepoint; Siemens Medical Solutions, Knoxville, TN, USA)을 시행하였고, 검사 시행 전 최소 6시간 이상 금식을 하고, 검사 전 혈당치는 130 mg/dL 이하였다. 환자들은 F-18 FDG 370～550 MBq을 정맥 주사 후 1시간 동안 침대에서 안정을 취하였다. PET/CT 스캔은 환자 두개골 기저부에서 근위 대퇴부까지 감쇠보정용 CT를 먼저 얻었고, 조영제는 사용하지 않았다.
후속연구
- 또한 CRC 환자에서 원발 종양의 FDG 섭취가 실제 환자의 생존율이나 예후와 어떤 상관 관계를 가지는 지를 직접적으로 평가하지 못하였다. 따라서 이들에 대하여는 추후에 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각 된다.
- 그리고 세포의 FDG 섭취와 직접적인 연관이 있는 포도당 운반체와(glucose transporter)와 헥소키나제(hexokinase)와 같은 면역조직화학적 지표들에 대한 연구가 함께 이루어 지지 않았다는 점이다. 또한 CRC 환자에서 원발 종양의 FDG 섭취가 실제 환자의 생존율이나 예후와 어떤 상관 관계를 가지는 지를 직접적으로 평가하지 못하였다. 따라서 이들에 대하여는 추후에 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각 된다.
- 이는 PET에서 FDG 섭취 정도로 평가할 수 있는 세포의 대사 활성도는 원발 종양의 MLH1, MSH2의 결손 여부와 직접적인 관련을 없음을 시사한다고 볼 수 있겠다. 또한 MLH1, MSH2가 MSI와 관련이 있긴 하지만 MSI 여부와 정도를 직접적으로 나타내는 것이 아니므로 예후와 직접적인 관련이 있는 MSI 정도와 FDG 섭취를 비교하는 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.
- 이 연구의 제한점은 후향적 연구의 제약으로 연구대상의 선택에 있어 정확한 포함 기준과 제외 기준을 제시할 수 없어 선택오차에 대한 문제가 있을 수 있다. 그리고 세포의 FDG 섭취와 직접적인 연관이 있는 포도당 운반체와(glucose transporter)와 헥소키나제(hexokinase)와 같은 면역조직화학적 지표들에 대한 연구가 함께 이루어 지지 않았다는 점이다.
- 5cm)이었고 147명 중 137명(93%)에서 종양의 크기가 1cm 이상으로 크다는 점을 생각해 보았을 때 부분 용적 효과의 영향은 큰 고려의 대상이 아닐 듯 하다. 하지만 보다 정확한 결과를 얻기 위해서는 부분 용적 효과의 교정을 시행한 연구가 추후에 필요할 것으로 생각된다. 그 외 이번 연구에서 함께 분석한 종양의 위치, 침습 정도(T 병기), 성장 패턴, 분화도, 림프절 전이 여부, Dukes-Astler & Coller 병기와 같은 다른 인자들은 원발 종양의 FDG 섭취와 유의한 연관성이 없는 것으로 나타났다.
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