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문제 정의
- 본 연구에서는 메타분석법을 이용하여 각 문헌의 개별적인 뇌졸중의 효용가중치를 통합하여 중증별로 분석하고, 효용가중치의 결과에 영향을 미치는 연구방법 유형을 측정방법, 조사대상자, 국가별로 비교 분석해 보고자 한다.
제안 방법
- mRS 외에 Bathel Index 또는 stroke severity를 이용한 경우에는 측정방법의 범위에 따라서 Mild 또는 Severe 단계로 구분하였으며, 문헌상 "mild", "minor", "independence", "recovered"등으로 환자상태를 보고한 경우에는 Mild 단계로 구분하였고, "severe", "major", "dependence", "recurrent" 등으로 보고한 경우에는 Severe 단계로 구분하였다.
- 뇌졸중의 효용가중치를 조사한 문헌을 수집하기 위하여 국내 및 국외로 나누어서 체계적 문헌 검색법을 사용하였다. 국내문헌의 경우는 한국교육학술정보원(KERIS)에서 제공하는 학술연구정보서비스(https://www.
- 실제로 본 연구에서 검색된 문헌들에서도 중증도를 구분하는 기준으로 mRS를 가장 많이 사용하고 있었으며, mRS의 세부기준은 조금씩 달랐으나 대체적으로 mRS 0~1: Mild, mRS 2~3: Moderate, mRS 4~5: Severe 으로 구분하는 경우가 많았다. 따라서 본 연구에서도 중증도를 일관되게 구분하기 위하여 주로 mRS에 따라서 분석하였다. mRS 외에 Bathel Index 또는 stroke severity를 이용한 경우에는 측정방법의 범위에 따라서 Mild 또는 Severe 단계로 구분하였으며, 문헌상 "mild", "minor", "independence", "recovered"등으로 환자상태를 보고한 경우에는 Mild 단계로 구분하였고, "severe", "major", "dependence", "recurrent" 등으로 보고한 경우에는 Severe 단계로 구분하였다.
- 효용 가중치는 일정하게 정의된 범위 사이에서 상대적인 건강상태를 나타내는 값이므로, 비율적으로 축소되어도 효용가중치의 의미 해석에는 변화가 없다. 따라서, EQ-5D 또는 EQ-VAS로 측정한 문헌 가운데 측정범위를 0~100으로 가정한 경우에는 0~1로 비율적으로 축소하여 효용가중치를 산출하였고, TTO로 측정한 문헌에서도 범위를 0~10으로 가정한 경우에는 0~1로 비율적으로 축소하여 계산하였다.
- 먼저, 뇌졸중은 뇌혈관 장애로 인한 질환 및 사고의 총칭6)으로 사용되기도 하므로, Pubmed에서 포괄적으로 검색하기 위하여 "stroke" 또는 "cerebrovascular accident" 또는 "cerebrovascular disorders"를 검색단어로 사용하였다.
- 문헌에서 추출한 효용가중치는 뇌졸중의 중증도에 따라서 Mild, Moderate, Severe의 3개 그룹으로 나누어서 메타분석을 실시하였다. 메타분석중에서 효용가중치간의 오차를 줄이기 위하여, 각 문헌에서 제시한 효용가중치의 측정범위가 0~1이 아닌, 0~10 또는 0~100의 경우에는 모두 0~1로 범위를 제한하였다.
- 검색된 문헌은 아래의 선정기준에 의하여 본 연구에 적합하다고 판단된 문헌만 다시 선정하였다. 선정기준은 첫째, 문헌의 대상질병은 뇌졸중이어야 할 것, 둘째, 뇌졸중의 중증도를 명확하게 제시할 것, 셋째, 뇌졸중의 효용가중치를 명확하게 제시할 것, 효용가중치 범위는 기본적으로 0과 1 사이로 제한하였으나, 0~10 또는 0~100의 범위를 가진 문헌도 포함하였다. 넷째, 효용가중치의 측정방법 및 조사대상자를 명확하게 제시할 것, 다섯째, 효용가중치의 측정방법은 Visual Analogue Scale(VAS), Time Trade Off(TTO), Standard Gamble(SG), Euroqol-5dimension (EQ-5D), Health Utilites Index 2(HUI2), Health Utilites Index 3(HUI3), Short Form 6Dimension(SF-6D), Quality of Well-Being(QWB) 중 하나일 것.
- 효용가중치, 측정 방법 및 삶의 질을 검색하기 위하여 "time trade off" 또는 "standard gamble" 또는 "visual rating scale" 또는 "rating scale"또는 "preference weights" 또는 "utility weight" 또는 "utility weights" 또는 "cost utilities" 또는 "quality adjusted life year"또는 "health utility" 또는 "health utilities" 또는 "cost utility"를 사용하였다.
대상 데이터
- 뇌졸중의 효용가중치를 조사한 문헌을 수집하기 위하여 국내 및 국외로 나누어서 체계적 문헌 검색법을 사용하였다. 국내문헌의 경우는 한국교육학술정보원(KERIS)에서 제공하는 학술연구정보서비스(https://www.riss4u.net)를 사용하여 검색하였고, 국외문헌의 경우는 미국국립의학도서관에서 제공하는 Pubmed (https://www.pubmed.gov)와 Tufts medical center에서 제공하는 CEA registry(https://research.tufts-nemc.org/cear)에서 검색하였다. 먼저, 뇌졸중은 뇌혈관 장애로 인한 질환 및 사고의 총칭6)으로 사용되기도 하므로, Pubmed에서 포괄적으로 검색하기 위하여 "stroke" 또는 "cerebrovascular accident" 또는 "cerebrovascular disorders"를 검색단어로 사용하였다.
- CEA Registry에서 검색된 69건의 문헌중에서 Pubmed에서 이미 검색한 문헌과 중복된 문헌 26건, 대상환자군이 중복된 문헌 16건과 측정방법 및 대상질병이 적합하지 않은 문헌 19건을 배제하였다. 그 결과 CEA Registry에서 총 8건을 선정하였다. KERIS 학술연구정보서비스에서 검색된 105건의 문헌중에서 효용가중치 및 건강상태가 제시되지 않은 문헌 38건, 대상질병 및 측정방법이 적합하지 않은 문헌 67건, 총 105건을 모두 배제하여 최종 선정된 문헌은 없었다.
- 먼저, Pubmed에서 검색된 342건의 문헌중에서 뇌졸중 환자를 대상으로 하지 않은 문헌 185건, 효용가중치를 제시하지 않은 문헌 83건, 적합하지 않은 측정방법을 사용한 문헌 35건, 그 외 대상환자군이 중복되는 문헌 15건, 메타분석 문헌 3건을 배제하였다. 최종적으로 Pubmed에서는 21건을 선정하였다.
- 먼저, Pubmed에서 검색된 342건의 문헌중에서 뇌졸중 환자를 대상으로 하지 않은 문헌 185건, 효용가중치를 제시하지 않은 문헌 83건, 적합하지 않은 측정방법을 사용한 문헌 35건, 그 외 대상환자군이 중복되는 문헌 15건, 메타분석 문헌 3건을 배제하였다. 최종적으로 Pubmed에서는 21건을 선정하였다. CEA Registry에서 검색된 69건의 문헌중에서 Pubmed에서 이미 검색한 문헌과 중복된 문헌 26건, 대상환자군이 중복된 문헌 16건과 측정방법 및 대상질병이 적합하지 않은 문헌 19건을 배제하였다.
데이터처리
- 산출된 효용가중치를 대상으로 카이제곱 분포를 따르는 동질성 검정(Homogeneity test)를 실시하여 동질성 검정 결과에 따라서 변량효과 모형(Random Effects Model) 또는 고정효과 모형(Fixed Effects Model)으로 구분하여 적용하였다. 중증별, 측정방법별, 조사대상자별, 국가별로 그룹간의 효용가중치의 유의성 검정을 실시하기 위하여, 변수가 적은 경우에 사용되는 비모수적 방법인 Kruskal-Wallis test를 수행하였고 유의수준 0.05로 분석하였다. 통계적 분석은 Stata 10.
이론/모형
- 본 연구에서는 대표적인 메타분석 방법인 역변량가중치법 (Inverse variance weight)을 이용하여 효용가중치의 통합치를 산출하였다. 역변량가중치법은 측정값의 역분산에 따라서 가중치를 다르게 부여하는 분석법이므로 자료 수집시 효용가중치 뿐만 아니라 표준오차 또는 95% 신뢰구간 및 표준편차를 함께 산출하였으며, 분산을 알 수 없는 효용가중치는 메타분석에 활용할 수 없었다.
- 측정방법 또는 조사대상자별 분석에서는 추출가능한 효용가중치의 표본수가 그룹별로 차이가 컸고, 선정된 문헌에서 조사한 대상자수도 연구설계에 따라서 큰 차이가 있었다. 본 연구에서는 이와 같은 제한점을 보완하기 위하여 분산분석의 비모수방법인 Kruskal-Wallis 방법을 사용하였다.
- 본 연구에서는 직접측정법인 VAS, TTO, SG 또는 간접측정법인 EQ-5D, HUI2, HUI3, SF-6D, QWB 방법으로 조사된 효용가중치를 활용하였다.
- 역변량가중치법은 측정값의 역분산에 따라서 가중치를 다르게 부여하는 분석법이므로 자료 수집시 효용가중치 뿐만 아니라 표준오차 또는 95% 신뢰구간 및 표준편차를 함께 산출하였으며, 분산을 알 수 없는 효용가중치는 메타분석에 활용할 수 없었다. 산출된 효용가중치를 대상으로 카이제곱 분포를 따르는 동질성 검정(Homogeneity test)를 실시하여 동질성 검정 결과에 따라서 변량효과 모형(Random Effects Model) 또는 고정효과 모형(Fixed Effects Model)으로 구분하여 적용하였다. 중증별, 측정방법별, 조사대상자별, 국가별로 그룹간의 효용가중치의 유의성 검정을 실시하기 위하여, 변수가 적은 경우에 사용되는 비모수적 방법인 Kruskal-Wallis test를 수행하였고 유의수준 0.
성능/효과
- 뇌졸중은 편마비, 언어장애, 감각장애, 인지장애 등으로 인하여 일상생활 수행능력이 저하되고 의존적 증상과 우울, 불안, 좌절 등의 정신적 장애까지 동반될 수 있다.1) 뇌졸중 급성기 환자의 경우, 치료 후에 약 15~20%는 사망하고, 10% 정도는 회복이 되지만, 70~75%는 뇌손상 등의 후유증과 부작용 등이 발생할 수 있다. 뇌졸중은 암에 이어서 우리나라 사망원인 2위를 차지하고 있다.
- 실제로 효용가중치 측정방법간의 상이한 결과값에 대하여 많은 논란이 있는데,42) SF-6D법과 EQ-5D법의 결과값을 비교한 선행 문헌에 의하면, 낮은 건강상태에서는 SF-6D의 결과값이 크게 변하지 않지만, 높은 건강상태에서는 환자에 따라서 SF-6D의 결과값이 EQ-5D보다 더 쉽게 변한다고 한다.7) 즉, 건강상태가 좋을수록 SF-6D의 결과값의 분포가 넓어짐을 의미한다. Paul et al.
- 0032). Mild 뇌졸중에서는 TTO법 효용가중치가 0.841로 가장 높았고, SF-6D법의 효용가중치 0.680이 가장 낮았다. 나머지 Moderate 뇌졸중은 0.
- 동일한 중증도임에도 측정방법간에 효용가중치의 차이가 있었다. Mild 뇌졸중의 효용가중치는 측정방법에 따라서 높게는 0.841, 낮게는 0.680까지 산출되었으며 유의성 검정에서도 측정방법간에 유의한 차이가 있는 것으로 분석되었다(p=0.0032). 반면에 Moderate 및 Severe 뇌졸중은 측정방법마다 모두 다른 효용가중치를 보였지만, 통계적으로 유의한 차이는 발견할 수 없었다.
- 선정된 문헌에 따라서 2개 이상의 측정방법을 사용한 경우가 있었다. 개별 측정방법별로 세분화하여 분리한 결과, 총 43건의 효용가중치 측정방법을 추출하였다. 이중에서 가장 많이 사용된 것은 TTO법으로 12건(28%)이었고, 다음으로 VAS법이 7건 (16%), SG법이 7건(16%) 순으로 많이 사용되었다.
- 선정기준은 첫째, 문헌의 대상질병은 뇌졸중이어야 할 것, 둘째, 뇌졸중의 중증도를 명확하게 제시할 것, 셋째, 뇌졸중의 효용가중치를 명확하게 제시할 것, 효용가중치 범위는 기본적으로 0과 1 사이로 제한하였으나, 0~10 또는 0~100의 범위를 가진 문헌도 포함하였다. 넷째, 효용가중치의 측정방법 및 조사대상자를 명확하게 제시할 것, 다섯째, 효용가중치의 측정방법은 Visual Analogue Scale(VAS), Time Trade Off(TTO), Standard Gamble(SG), Euroqol-5dimension (EQ-5D), Health Utilites Index 2(HUI2), Health Utilites Index 3(HUI3), Short Form 6Dimension(SF-6D), Quality of Well-Being(QWB) 중 하나일 것. 위 8개 측정방법은 0~1 사이의 효용가중치를 명확하게 도출하여 메타분석에 활용하기 용이한 대표적인 방법들이다.
- 조사대상자를 환자군과 비환자군으로만 재분류하여 분석한 결과에서는 모든 중증에 걸쳐서 환자의 효용가중치가 비환자의 효용가중치보다 높게 나왔다. 두 그룹간의 효용가중치 차이는 Mild 뇌졸중에서 0.001, Moderate 뇌졸중에서 0.146, Severe 뇌졸중에서 0.315로 분석되어서 증상이 심해질수록 차이가 커지는 경향을 보였다. 유의성 검정에서도 Mild 및 Moderate 뇌졸중에는 유의한 차이가 없었으나 Severe 뇌졸중에서 환자의 효용가중치 0.
- 505641)으로 조사되었다. 따라서, 국외 연구와 마찬가지로 국내에서도 환자의 효용가중치가 일반적인 인구집단의 효용가중치에 비하여 크게 낮은 것으로 나타났다.
- 메타분석을 이용하여 통합한 전체 뇌졸중의 효용가중치는 0.627 (95%CI 0.593, 0.660)였으며, 중증별로 구분하면, Mild 뇌졸중 0.756(95%CI 0.728, 0.784), Moderate 뇌졸중 0.631(95%CI 0.581, 0.682), Severe 뇌졸중 0.389(95%CI 0.334, 0.443)으로 각각 산출되어서 중증이 심해질수록 효용가중치가 유의하게 낮아짐을 확인하였다(p=0.0001).
- 0032). 반면에 Moderate 및 Severe 뇌졸중은 측정방법마다 모두 다른 효용가중치를 보였지만, 통계적으로 유의한 차이는 발견할 수 없었다. 직접측정법중에서는 TTO법이 가장 많이 사용되었고, 대체적으로 다른 측정방법에 비하여 높은 효용가중치를 보이는 것으로 나타났다.
- 본 연구에서 정한 검색조건을 이용하여 문헌을 검색한 결과, Pubmed에서 342건, CEA Registry에서 69건, KERIS 학술연구 정보서비스에서 105건이 각각 검색되었다.
- 140이 나왔다. 유의성 검정에서는 Mild와 Moderate 뇌졸중에서는 효용가중치간에 통계적으로 유의한 차이는 없었으나 Severe 뇌졸중에서 유의한 차이를 나타냈다(p=0.0425).
- 환자와 비환자로 재구분하여 분석한 경우에는 모든 중증도에 걸쳐서 환자의 효용가중치가 비환자의 효용가중치보다 높게 나타났고, 중증이 심해질수록 환자와 비환자의 효용가중치간 차이값은 커졌다. 유의성 검정에서는 증상이 상대적으로 약한 Mild, Moderate 뇌졸중에서는 유의한 차이가 없었으나, 중증이 심해지는 Severe 뇌졸중에서는 환자와 비환자의 효용가중치간에 통계적인 유의한 차이가 나타났다(p=0.0122). 이러한 현상은 환자 본인이 느끼는 질병 상태에 대한 선호도가 더 낮을 것이라는 일반적인 예상과 달리, 환자는 오히려 자신의 질병에 적응되어서 일반인이 생각하는(예상하는) 삶의 질의 저하 수준만큼 크게 느끼지 못 하는 것으로 사료되며, 중증이 심할수록 이러한 격차는 더 벌어지는 것을 확인할 수 있었다.
- 315로 분석되어서 증상이 심해질수록 차이가 커지는 경향을 보였다. 유의성 검정에서도 Mild 및 Moderate 뇌졸중에는 유의한 차이가 없었으나 Severe 뇌졸중에서 환자의 효용가중치 0.424, 비환자의 효용가중치 0.109로 유의한 차이를 보여서 (p=0.0122), 증상이 심할수록 환자가 아닌 일반인이나 전문가가 응답한 효용가중치보다 환자가 응답한 효용가중치가 점차적으로 유의하게 높아짐을 확인하였다(Table V, Fig. 1).
- 간접측정법인 EQ-5D는 7건(16%), HUI3은 6건(14%), HUI2은 3건(7%), SF-6D는 1건(3%) 순이었다. 전체적으로 직접측정법이 간접측정법보다 많이 사용되었다. 조사대상자는 뇌졸중 환자에게 질문한 문헌이 20건(69%)으로 가장 많았으며, 그 다음으로 일반인에게 뇌졸중 상태를 가정하고 질문한 문헌이 6건(21%) 순이었다.
- 조사대상자를 환자군과 비환자군으로만 재분류하여 분석한 결과에서는 모든 중증에 걸쳐서 환자의 효용가중치가 비환자의 효용가중치보다 높게 나왔다. 두 그룹간의 효용가중치 차이는 Mild 뇌졸중에서 0.
- 389로 나타났다. 증상이 심각할수록 효용가중치는 유의하게 감소한다는 점을 통하여, 임상적인 중증도 분류와 환자가 생각하는 건강상태에 대한 선호도 점수가 동일한 경향을 보이고 있음을 확인하였다.
- 반면에 Moderate 및 Severe 뇌졸중은 측정방법마다 모두 다른 효용가중치를 보였지만, 통계적으로 유의한 차이는 발견할 수 없었다. 직접측정법중에서는 TTO법이 가장 많이 사용되었고, 대체적으로 다른 측정방법에 비하여 높은 효용가중치를 보이는 것으로 나타났다. 간접측정법중에서는 EQ-5D가 가장 많이 사용되었으나, 전체적으로 직접측정법에 비하여 간접측정법은 사용하는 경우가 적었다.
- 최종 선정된 총 29건의 문헌중에서 표준오차 및 95% 신뢰구간이 문헌에 제시되어 메타분석에 적용 가능한 개별 효용가중치를 측정방법, 조사대상자 및 중증별로 각각 세분화하여 총 89개의 효용가중치를 추출하였다.
- 선정된 문헌을 바탕으로 메타분석을 통한 다각적인 효용가중치의 분석을 시행하기에는 표본수가 부족하여 통계적 분석에 어려움이 있었다. 측정방법 또는 조사대상자별 분석에서는 추출가능한 효용가중치의 표본수가 그룹별로 차이가 컸고, 선정된 문헌에서 조사한 대상자수도 연구설계에 따라서 큰 차이가 있었다. 본 연구에서는 이와 같은 제한점을 보완하기 위하여 분산분석의 비모수방법인 Kruskal-Wallis 방법을 사용하였다.
- 환자, 일반인, 전문가 등으로 세분화된 조사대상자별 구분에서도 모든 중증에 걸쳐서 조사대상자에 따라서 각기 다른 효용가중치가 산출되었으며, Severe 뇌졸중을 제외하고 통계적인 유의한 차이는 없었다. 환자와 비환자로 재구분하여 분석한 경우에는 모든 중증도에 걸쳐서 환자의 효용가중치가 비환자의 효용가중치보다 높게 나타났고, 중증이 심해질수록 환자와 비환자의 효용가중치간 차이값은 커졌다.
- 환자, 일반인, 전문가 등으로 세분화된 조사대상자별 구분에서도 모든 중증에 걸쳐서 조사대상자에 따라서 각기 다른 효용가중치가 산출되었으며, Severe 뇌졸중을 제외하고 통계적인 유의한 차이는 없었다. 환자와 비환자로 재구분하여 분석한 경우에는 모든 중증도에 걸쳐서 환자의 효용가중치가 비환자의 효용가중치보다 높게 나타났고, 중증이 심해질수록 환자와 비환자의 효용가중치간 차이값은 커졌다. 유의성 검정에서는 증상이 상대적으로 약한 Mild, Moderate 뇌졸중에서는 유의한 차이가 없었으나, 중증이 심해지는 Severe 뇌졸중에서는 환자와 비환자의 효용가중치간에 통계적인 유의한 차이가 나타났다(p=0.
- 효용가중치의 통합치를 조사대상자별로 구분하면, 환자, 일반인 및 전문가에 따라서 모두 상이한 결과값이 나타났다. Mild 뇌졸중에서는 환자에게 질문한 경우에 0.
후속연구
- 본 연구에서 메타분석을 통하여 산출한 뇌졸중 환자 효용가중치의 통합치는 기타 문헌의 개별적인 측정값보다 통계적 신뢰성을 충분히 확보함으로써, 향후 뇌졸중 관련 의약품의 경제성평가 연구에 활용가능하고, 뇌질환 환자를 대상으로 하는 보건의료정책의 참고자료에 이용할 수 있을 것이라 생각한다.
- 국내자료의 미비로 인하여 메타분석을 시행하기 어려워서 국외문헌과 국내문헌의 효용가중치를 통합하여 비교하는 연구는 수행할 수 없었다. 향후 국내에서도 표준화된 효용가중치 측정방법을 이용한 환자의 건강관련 삶의 질에 대한 연구가 활성화되어야 할 것으로 보인다.
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