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문제 정의
- 본 연구는 폐흡입제제 개발을 위하여 이와 같은 다공성 마이크로입자의 제조법을 최적화하는데 목적을 두었다. 마이크로입자에 다공성을 유도하는 물질 (porogen)에 따른 제조법을 확립하였으며 다공성 마이크로입자의 표면상태를 전자 주사현미경으로 고찰하여 특성을 조사하였다.
제안 방법
- 6 w/v% 용액이 되도록 미리 만들어 두었다. PLGA (50/50 또는 RG504H) 150 mg을 취하여 염화메틸렌 5 mL에 녹이고, 앞서 만든 탄산수소암모늄 용액 2 mL을 가하여 전체 PLGA 질량의 8.0% 비율이 되도록 하였다. 약 1분간 강하게 교반시킨 후 유화된 분산상에 초음파파쇄기를 이용하여 초음파를 가해주었다.
- Pluronic F127을 이용한 다공성마이크로입자는 전형적인 o/w 용매증발 유화법 (solvent evaporation)을 사용하여 제조하였다. 각 PLGA 고분자중합체 (50/50, RG504H) 300 mg과 Pluronic F127 700 mg을 3 mL의 염화메틸렌 (CH2Cl2) 에 넣고 약 1분간 강하게 흔들어 녹여 이를 분산상으로 하였다. 일회용 주사기로 전량을 취하여 3,000 rpm으로 회전되고 있는 연속상에 가하면서 2분간 유화시켰다.
- 건조한 마이크로입자 분말을 표본관찰 자석에 부착한 후, 아르곤 기체 하에서 백금가루를 사용하는 Ion Sputter E1010를 사용하여 코팅하였다. 코팅 후 표본관찰 자석에 진공을 걸어 주사전자현미경 (Hitachi S3500N, Japan)으로 다공성 마이크로입자의 표면을 관찰하였다.
- 마이크로입자 제조를 위해서 유화기 (Silverson L4RT-A, UK)와 초음파파쇄기(Branson Sonifier 450, UK) 및 동결건조기 (SFDSF06, Samwon)를 사용하였으며, 입자확인을 위해서 주사전자현미경 (Scanning Electron Microscope, SEM)을 사용하였다.
- 본 연구는 폐흡입제제 개발을 위하여 이와 같은 다공성 마이크로입자의 제조법을 최적화하는데 목적을 두었다. 마이크로입자에 다공성을 유도하는 물질 (porogen)에 따른 제조법을 확립하였으며 다공성 마이크로입자의 표면상태를 전자 주사현미경으로 고찰하여 특성을 조사하였다.
- 0% 비율이 되도록 하였다. 약 1분간 강하게 교반시킨 후 유화된 분산상에 초음파파쇄기를 이용하여 초음파를 가해주었다. 이 때 고열 발생을 막기 위하여 얼음이 들어있는 용기에 넣어 조작하였다.
- 5% 폴리비닐알콜 수용액 100 mL를 사용하였다. 이 후 유화용액을 상온에서 4시간 동안 교반시켜 염화메틸 렌을 증발시켰으며 형성된 다공성 마이크로입자는 원심분리 후 탈이온정제수에 재분산하는 방식으로 3회 세척하였다. 이후 원심분리하여 침전입자를 수집하고 동결건조하여 최종적으로 다공성 마이크로입자를 얻었다.
- 최종 이중유제액을 40℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이후 상기한 방법과 동일하게 세척, 동결건조하여 최종 형성된 다공성 마이크로스피어를 획득하였다.
- 이 후 유화용액을 상온에서 4시간 동안 교반시켜 염화메틸 렌을 증발시켰으며 형성된 다공성 마이크로입자는 원심분리 후 탈이온정제수에 재분산하는 방식으로 3회 세척하였다. 이후 원심분리하여 침전입자를 수집하고 동결건조하여 최종적으로 다공성 마이크로입자를 얻었다.
- 이 때 고열 발생을 막기 위하여 얼음이 들어있는 용기에 넣어 조작하였다. 초음파의 주기를 15% 또는 30%로 조절한 뒤, 최종 초음파 적용시간은 30초~90초로 하였다.
- 건조한 마이크로입자 분말을 표본관찰 자석에 부착한 후, 아르곤 기체 하에서 백금가루를 사용하는 Ion Sputter E1010를 사용하여 코팅하였다. 코팅 후 표본관찰 자석에 진공을 걸어 주사전자현미경 (Hitachi S3500N, Japan)으로 다공성 마이크로입자의 표면을 관찰하였다.
- 폐 흡입제제로의 효용성을 지닌 약물전달 입자시스템으로서 크기가 크면서 가벼운 마이크로입자를 제조하고자 Pluronic F127과 발포성 탄산수소암모늄을 사용하여 제제처방 및 제조조건을 변화해가며 다공성 마이크로입자의 제조법을 확립하였다. 균일한 다공성 형성의 정도는 PLGA의 분자량에 따라 큰 차이를 보였으며 이는 사용한 porogen에 따라 다른 양상을 보였다.
대상 데이터
- Pluronic F127 (Mw: 12,500)을 Porogen으로 사용한 다공성 마이크로스피어는 o/w 유화법으로 제조되었다. Pluronic F127은 양친매성을 가지고 있어 염화메틸렌 뿐만 아니라 수용액에서도 용해되는 성질을 가지고 있다.
- 다공성 마이크로입자 제조용 고분자중합체인 Poly(d,l-lacticco-glycolic acid) (Mw: ~10,000 (PLGA 5010), ~48,000 (RG504H))은 각각 Wako pure chemical (Japan)과 BoehringerIngelheim (Germany)에서 구입하였으며 lactic acid와 glycolic acid가 50:50비율인 것이었다. Pluronic F127와 탄화수소암모늄 (ammonium bicarbonate)은 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입한 것을 사용하였다. 폴리비닐알콜 (polyvinyl alcohol, PVA: Mw 30,000~70,000)은 Sigma-Aldrich사 에서 구입하였다.
- 다공성 마이크로입자 제조용 고분자중합체인 Poly(d,l-lacticco-glycolic acid) (Mw: ~10,000 (PLGA 5010), ~48,000 (RG504H))은 각각 Wako pure chemical (Japan)과 BoehringerIngelheim (Germany)에서 구입하였으며 lactic acid와 glycolic acid가 50:50비율인 것이었다. Pluronic F127와 탄화수소암모늄 (ammonium bicarbonate)은 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입한 것을 사용하였다.
- Pluronic F127와 탄화수소암모늄 (ammonium bicarbonate)은 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입한 것을 사용하였다. 폴리비닐알콜 (polyvinyl alcohol, PVA: Mw 30,000~70,000)은 Sigma-Aldrich사 에서 구입하였다. 기타 용매와 시약들은 시판제품 중 분석용 등급 이상을 사용하였다.
이론/모형
- Pluronic F127을 이용한 다공성마이크로입자는 전형적인 o/w 용매증발 유화법 (solvent evaporation)을 사용하여 제조하였다. 각 PLGA 고분자중합체 (50/50, RG504H) 300 mg과 Pluronic F127 700 mg을 3 mL의 염화메틸렌 (CH2Cl2) 에 넣고 약 1분간 강하게 흔들어 녹여 이를 분산상으로 하였다.
- 상기한 바와 같이 탄산수소암모늄을 다공성 유도물질로 사용한 마이크로입자는 w/o/w 이중유화법으로 제조하였다. 탄산암모늄은 적정온도에서 물에 용해되면 분해되어 암모니아 (NH3)와 탄산을 경유한 이산화탄소 (CO2)를 발생하는 발포성염이다.
- 탄산수소암모늄을 다공성 마이크로스피어의 제조는 w/o/w 이중유화법을 사용하였다. 앞서 준비한 초유제를 주사기를 이용하여 1.
성능/효과
- 초음파의 지속시간은 PLGA와 초유제 내부 수상의 탄산수소암모늄과의 균일한 혼화정도 및 초 유제 액적입자의 크기감소에 지대한 영향을 준다. 따라서 마이크로입자의 크기가 30초 간격의 초음파 영향에 의해서도 단계적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
후속연구
- 그러나 다공성 마이크로입자의 여러 가지 장점에도 불구하고 다공적 성질 자체로 인하여 일반적으로 약물의 봉입률이 감소하게 된다. 이러한 제한점은 펩타이드의 소수성 기능기 도입 등을 통한 봉입률 개선에 관한 향후 연구를 통하여 극복할 예정이며 이를 통하여 보다 완성된 흡입제제로서 다공성 마이크로입자의 가능성을 확보할 것이다.
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