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문제 정의
- 저자들은 진행성 비소세포폐암 환자에서 gefitinib와 er-lotinib의 치료효과와 독성을 서로 비교해 보고 각 약제에 대한 반응 예측인자에 차이가 있는지 알아보고자 하였다.
- 몇몇 연구 결과 gefitinib와 erlotinib에 대한 반응률과 반응 예측인자에 차이가 있을 가능성을 제시하였다. 저자들은 한국인 진행성 비소세포폐암에서 gefiti-nib와 erlotinib의 효과 및 독성을 비교하고 각 약제에 대해 서로 다른 반응 예측인자가 있는지 평가하였다.
제안 방법
- Gefitinib와 erlotinib에 대한 반응 예측인자가 서로 다른지 알아보기 위해, 두 군에서 각각 여성, 남성, 비흡연자, 선암 환자만을 대상으로 하여 서로 반응률, 중앙 생존기간 및 병의 진행까지의 기간을 비교하였다.
- 대상 환자의 의무기록을 후향적으로 검토하여 성별, 나이, 흡연력, 폐암의 조직형, 병기를 조사하였고, 폐암조직에 대한 EGFR 면역조직염색과 돌연변이 검사를 시행한 경우 그 결과를 함께 조사하였다. Gefitinib군은 매일 1회 250 mg을 경구 투약하였고, erlotinib군은 매일 1회 150 mg을 경구 투약하였으며, 약물 독성이 심한 경우 소수에서 용량을 감량하였다. 대상 환자의 약제는 담당주치의의 선택에 따랐으며, 약제는 폐암 병변이 진행될 때까지 투약하였다.
- 대상 환자의 의무기록을 후향적으로 검토하여 성별, 나이, 흡연력, 폐암의 조직형, 병기를 조사하였고, 폐암조직에 대한 EGFR 면역조직염색과 돌연변이 검사를 시행한 경우 그 결과를 함께 조사하였다. Gefitinib군은 매일 1회 250 mg을 경구 투약하였고, erlotinib군은 매일 1회 150 mg을 경구 투약하였으며, 약물 독성이 심한 경우 소수에서 용량을 감량하였다.
- 치료반응을 평가하기 위해 투약 1개월 또는 임상적으로 필요할 때마다 흉부 X-선을 촬영하고 2개월마다 흉부전산화단층촬영을 시행하였으며, 전이가 의심되는 경우 뇌전산화단층촬영이나 뇌자기공명영상, 골스캔, 전신 양전자방출단층촬영 등을 시행하였다.
대상 데이터
- 2003년 7월부터 2009년 2월까지 이대목동병원에서 비소세포폐암 병기 IIIb, IV로 gefitinib 또는 erlotinib를 복용한 환자 중 생존 여부가 조사 가능한 환자를 대상으로 하였다.
- 2003년 7월부터 2009년 2월까지 진행성 비소세포폐암 환자 86명이 EGFR TKIs로 치료를 받았으며, gefitinib군이 52명(60%), erlotinib군이 34명(40%)이었다. 전체 환자의 나이의 중앙값은 64세(40∼87세)였고, 53명(62%)이 남자였다.
- 방법: 2003년 7월부터 2009년 2월까지 이화여자대학교부속병원에서 진행성 비소세포폐암으로 gefitinib 또는 erlotinib로 치료 받은 환자들의 임상정보를 수집하였다. 중앙 생존기간은 Kaplan-Meier법으로 계산하였다.
- 두 약제 간에 부작용의 빈도와 정도에는 차이가 없었으나, erloti-nib를 투여 받은 환자 중 1예에서 간질성폐렴으로 사망하였다. 환자는 71세 여자로 비흡연자였고 다발성 폐 전이를 동반한 선암 환자였는데, 약제 투여 1주 만에 원발종양과 전이된 폐 결절의 크기는 현저히 줄었으나, 간질성 폐렴으로 중환자실에 입원하였고 스테로이드와 항생제 투약에도 반응하지 않았다. Gefitinib와 erlotinib에 의한 간질성 폐렴의 발생률은 1.
데이터처리
- 0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) 프로그램을 이용하였다. 연속변수의 비교는 Stu-dent t-test를, 범주형 변수의 비교는 카이제곱검정을 이용하여 분석하였다. 생존기간은 처음 gefitinib 또는 erloti-nib를 투약한 날부터 사망한 날까지로 하였고, 진행까지의 기간은 약물의 최초 투약일로부터 병변이 진행될 때까지로 하여, Kaplan-Meier법으로 생존곡선을 산출한 후 log rank법으로 두 생존곡선을 비교하였다.
이론/모형
- 객관적인 치료반응 평가는 Response Evaluation Crite-ria in Solid Tumor (RECIST)에 따라 판단하였다. 완전관해(complete response)는 모든 병변이 사라지는 경우, 부분관해(partial response)는 가장 긴 직경의 합이 기저치의 가장 긴 직경의 합과 비교하여 최소 30% 이상 감소하는 경우, 진행성 질환(progressive disease)은 병변이 최소 20% 이상 증가하거나 또는 1개 이상의 새로운 병변이 나타나는 경우, 안정성 질환(stable disease)은 병변이 관해나 진행성질환에 속하지 않는 경우로 정의하였다.
- 생존기간은 처음 gefitinib 또는 erloti-nib를 투약한 날부터 사망한 날까지로 하였고, 진행까지의 기간은 약물의 최초 투약일로부터 병변이 진행될 때까지로 하여, Kaplan-Meier법으로 생존곡선을 산출한 후 log rank법으로 두 생존곡선을 비교하였다. 대상 환자에서 생존에 영향을 미치는 인자에 대한 분석에는 Cox 회귀모형을 이용하였고, 치료반응에 영향을 미치는 인자에 대한 분석에는 로지스틱 회귀모형을 이용하였다. p값이 0.
- Gefitinib군은 매일 1회 250 mg을 경구 투약하였고, erlotinib군은 매일 1회 150 mg을 경구 투약하였으며, 약물 독성이 심한 경우 소수에서 용량을 감량하였다. 대상 환자의 약제는 담당주치의의 선택에 따랐으며, 약제는 폐암 병변이 진행될 때까지 투약하였다.
- 연속변수의 비교는 Stu-dent t-test를, 범주형 변수의 비교는 카이제곱검정을 이용하여 분석하였다. 생존기간은 처음 gefitinib 또는 erloti-nib를 투약한 날부터 사망한 날까지로 하였고, 진행까지의 기간은 약물의 최초 투약일로부터 병변이 진행될 때까지로 하여, Kaplan-Meier법으로 생존곡선을 산출한 후 log rank법으로 두 생존곡선을 비교하였다. 대상 환자에서 생존에 영향을 미치는 인자에 대한 분석에는 Cox 회귀모형을 이용하였고, 치료반응에 영향을 미치는 인자에 대한 분석에는 로지스틱 회귀모형을 이용하였다.
- 방법: 2003년 7월부터 2009년 2월까지 이화여자대학교부속병원에서 진행성 비소세포폐암으로 gefitinib 또는 erlotinib로 치료 받은 환자들의 임상정보를 수집하였다. 중앙 생존기간은 Kaplan-Meier법으로 계산하였다.
- 항암치료의 독성 판정은 National Cancer Institute Co-mmon Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 3의 기준을 따랐다.
성능/효과
- 나이의 중앙값은 64세였고 53명(62%)이 남자였다. 86명 중 83명에서 반응평가가 가능했으며, 83명 중 35명이 반응을 보였고 12명이 안정성 질환이었으며 36명이 진행성 질환으로, 치료 반응률이 42%였고 질병조절률이 57%였다. 중앙 추적관찰기간 502일 동안, 진행까지의 중앙기간은 129일이었으며 중앙 생존기간은 259일이었다.
- EGFR-TKIs의 가장 흔한 부작용은 피부발진, 설사 등으로5,6,8, 본 연구에서도 가장 흔한 부작용이 피부발진이었고 대상 환자의 50%에서 피부발진이 나타났다. 두 약제 간에 부작용의 빈도와 정도에는 차이가 없었으나, erloti-nib를 투여 받은 환자 중 1예에서 간질성폐렴으로 사망하였다.
- Gefitinib군과 erlotinib군 사이에 나이, 성별, 흡연력, 조직형, 병기에는 차이가 없었으나, 항암요법의 차수에는 두 군 간에 차이가 있었다(p=0.030) (Table 1).
- 결과: 대상 환자는 총 86명이었다(gefitinib군 52명 대 erlotinib군 34명). 나이의 중앙값은 64세였고 53명(62%)이 남자였다.
- 결론: Gefitinib와 erlotinib 사이에 반응률, 생존기간, 진행까지의 기간 및 독성에 차이는 없었다. 각 약제에 대한 특이적인 반응 예측인자도 없었다.
- 결론적으로 비록 두 약물이 약리학적 차이가 있을지라도 진행성 비소세포폐암 환자에서 gefitinib와 erlotinib의 효과와 독성에는 차이가 없었다.
- 006) (Figure 2). 대상 환자의 나이, 성별, 흡연 유무, 폐암의 조직형, 병기, EGFR TKIs의 종류 및 치료 차수 중, 비흡연이 치료반응을 예측하는 유의한 독립변수였다(대응비: 3.150, 95% 신뢰구간: 1.219~8.140, p=0.018).
- 대상 환자의 사망에 영향을 미칠 것으로 예상되는 나이, 성별, 흡연 유무, 폐암의 조직형, 병기, EGFR TKIs의 종류 및 치료 차수 중 유의한 독립변수를 알아내기 위해 Cox 회귀분석을 시행한 결과, 선암이 사망에 영향을 미치는 독립적인 예측인자였다(상대위험도: 0.487, 95% 신뢰구간: 0.292∼0.811, p=0.006) (Figure 2).
- 대상 환자의 중앙 추적관찰기간은 502일로, 병변이 진행할 때까지 중앙 기간은 129일이었고 중앙 생존기간은 259일이었다. Gefitinib군과 erlotinib군 사이에 중앙 생존기간을 비교하였을 때 각각 301일(95% 신뢰구간: 202∼ 400)과 202일(95% 신뢰구간: 116∼288)로 차이가 없었고(p=0.
- , 본 연구에서도 가장 흔한 부작용이 피부발진이었고 대상 환자의 50%에서 피부발진이 나타났다. 두 약제 간에 부작용의 빈도와 정도에는 차이가 없었으나, erloti-nib를 투여 받은 환자 중 1예에서 간질성폐렴으로 사망하였다. 환자는 71세 여자로 비흡연자였고 다발성 폐 전이를 동반한 선암 환자였는데, 약제 투여 1주 만에 원발종양과 전이된 폐 결절의 크기는 현저히 줄었으나, 간질성 폐렴으로 중환자실에 입원하였고 스테로이드와 항생제 투약에도 반응하지 않았다.
- 또한, 두 군 사이에 치료 차수에 약간 차이가있었는데, erlotinib군에서는 치료반응이 나쁠 것으로 예상되는 4차 치료로 선택된 경우가 상대적으로 많은 반면gefitinib군에서는 1차 치료제로 선택된 경우가 상대적으로 많았지만, 항암차수에 대한 반응은 1차, 2차까지는 비교적 좋고 3차 이후로 반응률이 급속히 감소하는 것으로알려져 있다17. 따라서, 1, 2차와 3, 4차로 나누어 비교해본다면, gefitinib군과 erlotinib군에서 각각 1, 2차로 사용된 경우가 35%, 38%이고, 3, 4차로 사용된 경우가 65%, 62%로 두 군 간에 유의한 차이가 없었다(p=0.732). 또한,다변수분석에서 EGFR-TKIs의 종류와 치료차수는 치료반응이나 생존에 영향을 미치는 유의한 인자가 아니었다.
- 732). 또한,다변수분석에서 EGFR-TKIs의 종류와 치료차수는 치료반응이나 생존에 영향을 미치는 유의한 인자가 아니었다.
- 대상 환자 86명 중 두 명이 약제 투여 후 전원하거나 병원에 방문하지 않았으며 한 명이 간효소수치 상승으로 투약을 중단하여 반응평가가 불가능하였다. 반응평가가 가능했던 환자 83명 중 1명이 완전관해, 34명이 부분관해, 12명이 안정성 질환, 36명이 진행성 질환으로, 반응률은 42%, 질병 조절률은 57%였다. Gefitinib군과 erlotinib군 사이에 반응률은 차이가 없었다(Table 2).
- Gefitinib와 erlotinib에 대한 반응률은 남성보다 여성에서 더 높지만, erlotinib에 의한 생존 이득에는 성별 차이가 없었다5,7. 본 연구에서 여성 환자만을 대상으로 하여 두 약제군 사이에 반응률, 생존기간 및 진행까지의 기간을 비교하였을 때, gefitinib군에서 반응률이 약간 높고 생존기간 및 진행까지의 기간이 긴 경향을보였으나, 통계적 유의성은 없었다. 두 약제에 대한 반응과 생존 이득이 성별에 따라 다른지에 대해서는 더 많은수를 대상으로 한 조사가 필요하다.
- 030) (Table 1). 총 86명 중 폐암 조직에 대한 EGFR 면역조직염색은 26명(30%)에서 시행되었는데 21명(81%)에서 양성을 보였고, gefitinib군 16명 중 12명(75%), erlotinib군 10명 중 9명(90%)에서 양성을 보여 두 군의 양성률에 차이가 없었다. 폐암세포에 대한 EGFR 돌연변이 검사는 22명(26%)에서 시행되었는데 8명(36%)에서 돌연변이가 나타났으며, gefitinib군 4명 중 2명(50%), erlotinib군 18명 중 6명(33%)에서 돌연변이를 보여 양 군간에 차이가 없었다.
- 중앙 추적관찰기간 502일 동안, 진행까지의 중앙기간은 129일이었으며 중앙 생존기간은 259일이었다. 치료 반응률(gefitinib 44% 대 erlotinib 39%, p=0.678), 중앙 생존기간(gefitinib 301일 대 erlotinib 202일, p=0.151) 및 병의 진행까지 기간의 중앙값(gefitinib 136일 대 erlotinib 92일, p=0.672)은 두 군 사이에 차이가없었다. 두 약제는 비슷한 독성을 보였다.
후속연구
- 본 연구에서 여성 환자만을 대상으로 하여 두 약제군 사이에 반응률, 생존기간 및 진행까지의 기간을 비교하였을 때, gefitinib군에서 반응률이 약간 높고 생존기간 및 진행까지의 기간이 긴 경향을보였으나, 통계적 유의성은 없었다. 두 약제에 대한 반응과 생존 이득이 성별에 따라 다른지에 대해서는 더 많은수를 대상으로 한 조사가 필요하다.
- 그러나,무증상 뇌전이를 가진 비소세포폐암 환자에서 1차 치료제로 EGFR-TKIs의 효능을 살펴 본 최근 연구 결과에서는두 약제 사이에 생존기간에는 차이는 없었으나 gefitinib군이 erlotinib군보다 병의 진행까지의 기간이 통계적으로유의하게 길었는데, 연구 목적이 두 약제의 비교가 아니었고 소규모 후향적 연구라는 제한점이 있다16. 본 연구에서는 gefitinib와 erlotinib 사이에 차이가 없었는데, 연구대상이 모두 EGFR-TKIs에 반응이 좋은 동양인이기 때문일수도 있으나, 한 기관에서 시행한 후향적 연구로 총 대상환자 수가 작고 발매 시점이 늦었던 erlotinib를 투여 받은환자의 수가 상대적으로 gefitinib군보다 적었다는 제한점이 있다. 또한, 두 군 사이에 치료 차수에 약간 차이가있었는데, erlotinib군에서는 치료반응이 나쁠 것으로 예상되는 4차 치료로 선택된 경우가 상대적으로 많은 반면gefitinib군에서는 1차 치료제로 선택된 경우가 상대적으로 많았지만, 항암차수에 대한 반응은 1차, 2차까지는 비교적 좋고 3차 이후로 반응률이 급속히 감소하는 것으로알려져 있다17.
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