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문제 정의
- 이에 본 연구에서는 기존 연구의 한계를 극복하기 위해 약물 치료의 경력이 없는 군을 대상으로 하고, 본원에서 진단된 직후에 연구에 참여토록 하여 치료적 개입의 가능성을 최소화한 상태에서, 55명의 비교적 다수의 자폐 장애군을 모집하여 이들을 대상으로 휴지기(resting state)에 SPECT 연구를 시행하고 SPM 방법을 이용하여 정상 대조군과 환아군 간의 국소 대뇌 관류량의 차이를 분석하여 규명하고, 이를 근거로 자폐 장애의 병태 생리학적 특징을 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 변환된 영상을 SPM 99에 입력하고 MNI(Montreal Neurological Institute, McGill University, CA) 표준 지도 위에 공간 정규화 되도록 하였다. AC-PC 선(anterior com-misure-posterior commisure line)을 표준 지도의 y축, mid-saggital plane을 표준 지도의 z-x면과 일치시킨 후 각 영상과 표준 지도의 뇌피질 경계가 일치하도록 부분 선형적으로 변형, 선형화한 비선형(linearized nonlinear)방법으로 개인에 따른 뇌피질 및 내부 구조의 미세한 차이를 제거하였다. 공간 정규화 된 영상의 원점을 지나는 세 방향 단층면과 표준 영상의 동일 단층면을 동시에 디스플레이하여 사용자가 정규화의 적절성 여부를 판단하였다.
- SPM 99를 사용하여 대조군과 환자군의 뇌혈류 차이를 매 복셀(voxel)에 대해 비교, 평가하였다. 환자군과 대조군 사이의 유의한 연령 차가 존재했기 때문에 연령을 공변량(covariate)로 하는 ANCOVA를 이용하여 그 차이를 평가하였다.
- AC-PC 선(anterior com-misure-posterior commisure line)을 표준 지도의 y축, mid-saggital plane을 표준 지도의 z-x면과 일치시킨 후 각 영상과 표준 지도의 뇌피질 경계가 일치하도록 부분 선형적으로 변형, 선형화한 비선형(linearized nonlinear)방법으로 개인에 따른 뇌피질 및 내부 구조의 미세한 차이를 제거하였다. 공간 정규화 된 영상의 원점을 지나는 세 방향 단층면과 표준 영상의 동일 단층면을 동시에 디스플레이하여 사용자가 정규화의 적절성 여부를 판단하였다. 또한 신호 대 잡음 비(signal to noise ratio)를 높이기 위하여, 16mm FW-HM(full width at half maximum) 가우시안 커널(Gaus-sian kernel)로 중첩적분(convulsion)하여 편평화(smooth-ing)하였고, ANCOVA를 사용하여 전체적 표준화(global nor-malization)를 시행하였다.
- 변환된 영상을 SPM 99에 입력하고 MNI(Montreal Neurological Institute, McGill University, CA) 표준 지도 위에 공간 정규화 되도록 하였다. AC-PC 선(anterior com-misure-posterior commisure line)을 표준 지도의 y축, mid-saggital plane을 표준 지도의 z-x면과 일치시킨 후 각 영상과 표준 지도의 뇌피질 경계가 일치하도록 부분 선형적으로 변형, 선형화한 비선형(linearized nonlinear)방법으로 개인에 따른 뇌피질 및 내부 구조의 미세한 차이를 제거하였다.
- 본 연구에서는 자폐 장애의 병태 생리를 알아보기 위해 SPECT를 이용해 자폐 장애 환아군과 대조군에서 휴지기의 대뇌 혈류량을 측정하고 SPM을 통해 그 차이를 비교하였고, 그 결과 내측 전두엽과 두정엽이 확인되었고, 이 영역의 이상은 자폐 장애의 주요 임상 소견과 부합하였다. 향후 유전 연구를 비롯한 보다 원인론적인 연구와 뇌영상 연구의 통합을 통해 자폐 장애의 병태 생리에 대한 보다 진전된 이해를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.
- 영상을 광 디스크에서 Digital DEC alpha로 이동 저장시킨 후 PRISM SPECT 파일을 Analyze 형식으로 변환하여, SPM 99(Statistical Parametric Mapping 99, Wellcome Depart-ment of Cognitive Neurology, London, UK) 소프트웨어가 인식할 수 있도록 하였다.
- 우선, 연구 대상에 포함된 모든 아동들을 어둡고 조용한 방에 눕힌 뒤 눈을 감게 하여 시청각적인 자극이 없는 상태에서 7~10mg/kg의 chloral hydrate를 경구로 투여하여 진정을 유도하였다. 이후 555MBq 99m-Tc-HMPAO를 정주한 후, 저에너지 고해상도(Low-energy, high-resolution) 평행다중구멍 조준기(parallel hole collimator)를 부착한 3중 헤드 감마 카메라(Prism 3000；Picker International, Cleveland, OH)를 사용하여 환자의 머리 주위로 360도로 회전시켜가면서 매 3도마다 20초간 120개의 정적 투사 영상을 얻었다.
- 우선 대조군의 선정에 관련된 문제이다. 윤리적인 이유로 건강한 정상 아동을 대조군으로 선정하기 어려웠고, 따라서 기존에 SPECT 촬영을 시행했던 아동들을 대상으로 후향적으로 대조군을 선정하였고, 이에 환아군과 유의한 연령의 차이가 관찰되었다. 또한 환아군의 경우 비교적 나이가 어려서 KEDI-WISC 등의 시행이 불가능하였고, 발달 연령에 대한 조사가 소수에서만 이루어져서 대조군과 환아군 사이의 지능에 대한 비교가 이루어 지지 못해 정신지체에 의한 효과를 정확히 알아보기 어려웠다는 점은 본 연구의 주요한 문제로 제기될 수 있겠다.
- 우선, 연구 대상에 포함된 모든 아동들을 어둡고 조용한 방에 눕힌 뒤 눈을 감게 하여 시청각적인 자극이 없는 상태에서 7~10mg/kg의 chloral hydrate를 경구로 투여하여 진정을 유도하였다. 이후 555MBq 99m-Tc-HMPAO를 정주한 후, 저에너지 고해상도(Low-energy, high-resolution) 평행다중구멍 조준기(parallel hole collimator)를 부착한 3중 헤드 감마 카메라(Prism 3000；Picker International, Cleveland, OH)를 사용하여 환자의 머리 주위로 360도로 회전시켜가면서 매 3도마다 20초간 120개의 정적 투사 영상을 얻었다. 투사영상 획득에는 140keV 광절정 중심에 15%의 대칭 에너지 창을 이용하였다.
- 정상 아동들을 모집하여 핵의학적 검사를 하는 것은 윤리적인 문제가 있으므로, 대조군은 과거 핵의학 검사가 이루어진 아동들을 대상으로 한 후향적 자료 수집을 통해 결정되었다. 1999년부터 2001년까지의 3년 동안 본원 핵의학과에서 본 연구와 동일한 기종의 뇌 SPECT를 촬영한 아동들 중에서 다음 기준을 만족시키는 아동들이 대조군에 포함되었다.
대상 데이터
- 정상 아동들을 모집하여 핵의학적 검사를 하는 것은 윤리적인 문제가 있으므로, 대조군은 과거 핵의학 검사가 이루어진 아동들을 대상으로 한 후향적 자료 수집을 통해 결정되었다. 1999년부터 2001년까지의 3년 동안 본원 핵의학과에서 본 연구와 동일한 기종의 뇌 SPECT를 촬영한 아동들 중에서 다음 기준을 만족시키는 아동들이 대조군에 포함되었다. 첫째, 뇌파, MRI, SPECT 모두에서 이상 소견이 없는 경우, 둘째, 병록지 검사상 의식 상실의 병력이나 뇌의 기질적 이상을 시사하는 증상이 없는 경우, 셋째, 평가상 심리 검사가 포함되어 있으며 지능 검사 상 정상 범위의 지능을 가지는 경우, 넷째, 임상 면담 기록 상 행동 이상, 특히 자폐 장애에서 관찰되는 소견이 나타나지 않는 경우로 하였다.
- 2002년 2월부터 2003년 12월까지 서울대학교병원 소아-청소년 정신과 외래를 방문한 환아들 중에서, 소아정신과 전문의의 평가에 의해 DSM-IV의 자폐 장애의 진단 기준을 만족시키는 환아를 대상군으로 선정하였다. 보다 객관성을 부여한 선정을 위해 이들에게 한국판 소아기 자폐증 평가척도(Childhood Autism Rating Scale-Korean version, K-CARS)를 시행하여 28점 이상인 자폐 아동을 선택하였고, 결과적으로 총 55명이 연구 대상으로 선정되었으며, 신경학적인 이상이나, 심각한 신체적 질병이 동반되거나, 두부 외상, 간질의 병력이 있는 경우, 다른 유전 질환의 표현형을 보이는 경우 대상군에서 배제되었다.
- 첫째, 뇌파, MRI, SPECT 모두에서 이상 소견이 없는 경우, 둘째, 병록지 검사상 의식 상실의 병력이나 뇌의 기질적 이상을 시사하는 증상이 없는 경우, 셋째, 평가상 심리 검사가 포함되어 있으며 지능 검사 상 정상 범위의 지능을 가지는 경우, 넷째, 임상 면담 기록 상 행동 이상, 특히 자폐 장애에서 관찰되는 소견이 나타나지 않는 경우로 하였다. 그 결과 총 17명이 대조군으로 선정되었다. 이들 중 11명은 긴장성 두통을 주증상으로 하는 특정 불능의 신체화 장애(somatoform disorder, NOS)로 진단이 가능하였고, 5명은 특정한 진단군으로 분류할 수 없었는데, 이들은 교통 사고와 같은 경도의 신체 상해 후에 이루어진 일반적 검사로 SPECT가 시행된 경우였으며, 나머지 1명은 반복되는 두통이 주증상으로 나타나는 경도의 우울 증상을 보이는 적응 장애로 진단되었다.
- 이후 555MBq 99m-Tc-HMPAO를 정주한 후, 저에너지 고해상도(Low-energy, high-resolution) 평행다중구멍 조준기(parallel hole collimator)를 부착한 3중 헤드 감마 카메라(Prism 3000；Picker International, Cleveland, OH)를 사용하여 환자의 머리 주위로 360도로 회전시켜가면서 매 3도마다 20초간 120개의 정적 투사 영상을 얻었다. 투사영상 획득에는 140keV 광절정 중심에 15%의 대칭 에너지 창을 이용하였다. 이때 매 투사 영상마다 8만 계수 이상을 128×128×64 matrix로 검출기에 연결된 컴퓨터에 수록한 후 Metz여과기(x=1.
- 환아군은 47명의 남아와 8명의 여아로 이루어져, 대조군(남：여=13：4)과 유의한 차이가 없었다. 다만 환아군의 평균연령(50.
데이터처리
- 공간 정규화 된 영상의 원점을 지나는 세 방향 단층면과 표준 영상의 동일 단층면을 동시에 디스플레이하여 사용자가 정규화의 적절성 여부를 판단하였다. 또한 신호 대 잡음 비(signal to noise ratio)를 높이기 위하여, 16mm FW-HM(full width at half maximum) 가우시안 커널(Gaus-sian kernel)로 중첩적분(convulsion)하여 편평화(smooth-ing)하였고, ANCOVA를 사용하여 전체적 표준화(global nor-malization)를 시행하였다.
- SPM 99를 사용하여 대조군과 환자군의 뇌혈류 차이를 매 복셀(voxel)에 대해 비교, 평가하였다. 환자군과 대조군 사이의 유의한 연령 차가 존재했기 때문에 연령을 공변량(covariate)로 하는 ANCOVA를 이용하여 그 차이를 평가하였다. 해석상의 편의를 위하여 t 값들을 표준 가우스 분포의 Z-값으로 변환하여 p<.
이론/모형
- 15) 신민섭 등14)이 시행한 국내 표준화 연구에서 자폐 장애와 다른 발달 장애와의 절단점(cut-off point)을 28점으로 보고하고 있어, 본 연구의 기준으로 삼았다. 아울러, 본 연구는 병원 내 윤리위원회(Institutional Review Board)의 승인을 얻어 시행되었음을 밝혀둔다.
- 이때 매 투사 영상마다 8만 계수 이상을 128×128×64 matrix로 검출기에 연결된 컴퓨터에 수록한 후 Metz여과기(x=1.5~2.0)와 여과 후 역투사(filtered backprojection) 방법을 이용하여 재구성 한 후 Chang의 방법으로 감쇠를 보정하였다.
성능/효과
- 결과적으로 횡단면에 대해 대뇌의 가장 윗부분부터 소뇌의 아래 끝까지 40~50개의 단면으로 재구성되었고, 각 단면의 두께는 2.26mm이며 크기는 128×128 화소였다.
- 결론적으로 자폐 아동에게서 관찰되는 중요한 특징 중 하나로 사회적 표현 능력이 저하되어 있고, 따라서 외부로 관심을 돌리지 못하며 상황에 맞게 주의력을 전환하지 못하고 한 가지 생각이나 사물에 집착하는 경향을 보인다고 할 때 이는 본 연구의 결과와 같이 DMFC 및 두정엽 설전부의 기능 이상으로 인한 사회적 표현력 저하 및 주의력 전환 장애로 적절한 설명이 가능하다. 따라서 전두엽의 배내측 피질과 두정엽 설전부의 기능 이상을 자폐 장애의 주요한 병태 생리 기전으로 제안할 수 있겠다.
- 2002년 2월부터 2003년 12월까지 서울대학교병원 소아-청소년 정신과 외래를 방문한 환아들 중에서, 소아정신과 전문의의 평가에 의해 DSM-IV의 자폐 장애의 진단 기준을 만족시키는 환아를 대상군으로 선정하였다. 보다 객관성을 부여한 선정을 위해 이들에게 한국판 소아기 자폐증 평가척도(Childhood Autism Rating Scale-Korean version, K-CARS)를 시행하여 28점 이상인 자폐 아동을 선택하였고, 결과적으로 총 55명이 연구 대상으로 선정되었으며, 신경학적인 이상이나, 심각한 신체적 질병이 동반되거나, 두부 외상, 간질의 병력이 있는 경우, 다른 유전 질환의 표현형을 보이는 경우 대상군에서 배제되었다.
- 그 결과 총 17명이 대조군으로 선정되었다. 이들 중 11명은 긴장성 두통을 주증상으로 하는 특정 불능의 신체화 장애(somatoform disorder, NOS)로 진단이 가능하였고, 5명은 특정한 진단군으로 분류할 수 없었는데, 이들은 교통 사고와 같은 경도의 신체 상해 후에 이루어진 일반적 검사로 SPECT가 시행된 경우였으며, 나머지 1명은 반복되는 두통이 주증상으로 나타나는 경도의 우울 증상을 보이는 적응 장애로 진단되었다.
- 1999년부터 2001년까지의 3년 동안 본원 핵의학과에서 본 연구와 동일한 기종의 뇌 SPECT를 촬영한 아동들 중에서 다음 기준을 만족시키는 아동들이 대조군에 포함되었다. 첫째, 뇌파, MRI, SPECT 모두에서 이상 소견이 없는 경우, 둘째, 병록지 검사상 의식 상실의 병력이나 뇌의 기질적 이상을 시사하는 증상이 없는 경우, 셋째, 평가상 심리 검사가 포함되어 있으며 지능 검사 상 정상 범위의 지능을 가지는 경우, 넷째, 임상 면담 기록 상 행동 이상, 특히 자폐 장애에서 관찰되는 소견이 나타나지 않는 경우로 하였다. 그 결과 총 17명이 대조군으로 선정되었다.
- D 20)이 대조군 보다 유의하게 낮아 영상 분석 시 연령을 보정하였다. 환아군의 K-CARS 점수의 평균은 36.1점으로 측정되었다(Table 1).
후속연구
- 따라서 본 연구에서 관찰된 전두엽과 두정엽의 혈류 감소 소견은 자폐 장애에서 관찰되는 전반적인 주의력 전환의 이상을 잘 설명해 줄 수 있는 소견이라 할 수 있는데, 기존 연구에서 Townsend 등28)은 자폐 장애에서 관찰되는 주의력 전환 능력의 저하와 전두엽과 두정엽 양 영역의 기능 이상이 모두 연관되어 있어 두 가지 주의 체계가 동시에 질병의 발현에 관여한다는 보고를 한 바 있으며, 또한, 두정엽 중 특히 설전부(precuneus)는 주의력의 이동에 직접적으로 관여한다고 알려져 있어 본 연구 결과를 뒷받침하고 있다.27) 한편 본 연구에서 자폐 장애 아동이 우측 전두엽 중심전이랑에서 혈류 감소 소견이 관찰되었는데, 이 부위는 주로 운동 기능의 조화를 담당한다고 알려져 있으나 자폐 장애와의 관련성을 시사하는 선행 연구는 거의 제시가 되어 있지 않아 추후 이를 검증하는 연구가 필요하겠다.
- 또한 환아군의 경우 비교적 나이가 어려서 KEDI-WISC 등의 시행이 불가능하였고, 발달 연령에 대한 조사가 소수에서만 이루어져서 대조군과 환아군 사이의 지능에 대한 비교가 이루어 지지 못해 정신지체에 의한 효과를 정확히 알아보기 어려웠다는 점은 본 연구의 주요한 문제로 제기될 수 있겠다. 더불어 환아군의 CARS 점수가 상당히 높은 것을 볼 때, 본 연구의 결과에 자폐장애 자체만큼 지능 저하가 기여하는 요소를 배제하기 어려우나 적절한 통제에 한계가 있었다. 그러나, 소아 영역에서 시행되는 SPECT 연구의 경우 연구를 위한 완전한 정상 대조군의 선정이나, 정확히 짝짓기가 된 대조군의 선정은 사실상 불가능하기 때문에 이는 어느 정도는 피할 수 없는 문제로 생각된다.
- 그러나, 소아 영역에서 시행되는 SPECT 연구의 경우 연구를 위한 완전한 정상 대조군의 선정이나, 정확히 짝짓기가 된 대조군의 선정은 사실상 불가능하기 때문에 이는 어느 정도는 피할 수 없는 문제로 생각된다. 두 번째 제한점은 성인의 뇌로 만들어진 MNI 표준 지도를 사용해 공간 정규화를 시행하고, 이를 Talairach 표준 지도로 변환했기 때문에 발달하고 있는 소아의 뇌와는 차이가 있을 가능성이 있다. 다만 현재까지 적절한 소아기 뇌의 표준 지도가 존재하지 않기 때문에 이는 소아기 뇌 영상 연구 자체의 한계라고 볼 수도 있겠다.
- 윤리적인 이유로 건강한 정상 아동을 대조군으로 선정하기 어려웠고, 따라서 기존에 SPECT 촬영을 시행했던 아동들을 대상으로 후향적으로 대조군을 선정하였고, 이에 환아군과 유의한 연령의 차이가 관찰되었다. 또한 환아군의 경우 비교적 나이가 어려서 KEDI-WISC 등의 시행이 불가능하였고, 발달 연령에 대한 조사가 소수에서만 이루어져서 대조군과 환아군 사이의 지능에 대한 비교가 이루어 지지 못해 정신지체에 의한 효과를 정확히 알아보기 어려웠다는 점은 본 연구의 주요한 문제로 제기될 수 있겠다. 더불어 환아군의 CARS 점수가 상당히 높은 것을 볼 때, 본 연구의 결과에 자폐장애 자체만큼 지능 저하가 기여하는 요소를 배제하기 어려우나 적절한 통제에 한계가 있었다.
- 다만 현재까지 적절한 소아기 뇌의 표준 지도가 존재하지 않기 때문에 이는 소아기 뇌 영상 연구 자체의 한계라고 볼 수도 있겠다. 이런 제한점에도 불구하고 본 연구에서는 비교적 조기에 진단된 환아군(평균 연령=50.6개월)을 대상으로 하여 대부분의 자폐 장애에 대한 뇌 영상 연구보다 비교적 나이가 어린 군이 그 대상이 되었고, 약물 투여 경력이 없는 초진 환자만을 그 대상으로 삼았기 때문에, 다양한 치료적 개입의 영향과 환경적 영향을 최소화 하였을 뿐만 아니라 비교적 다수의 환아군을 대상으로 하여 보다 정확한 자폐 장애의 병태 생리를 규명하는 데 기여하는 바가 있겠다.
- 본 연구에서는 자폐 장애의 병태 생리를 알아보기 위해 SPECT를 이용해 자폐 장애 환아군과 대조군에서 휴지기의 대뇌 혈류량을 측정하고 SPM을 통해 그 차이를 비교하였고, 그 결과 내측 전두엽과 두정엽이 확인되었고, 이 영역의 이상은 자폐 장애의 주요 임상 소견과 부합하였다. 향후 유전 연구를 비롯한 보다 원인론적인 연구와 뇌영상 연구의 통합을 통해 자폐 장애의 병태 생리에 대한 보다 진전된 이해를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.
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