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문제 정의
- 본 연구에서 양극성 장애 환자군은 주요 우울 장애 환자군에 비해 감소된 N100 진폭경사를 보였는데, 이러한 소견은 양극성 장애의 병리가 단순히 세로토닌 조절이상 이외에 도파민, 노르에피네프린 등 다른 신경전달물질의 조절이상과도 관련됨을 시사하는 결과이다. 또한 N100 진폭경사가 양극성 우울 장애와 단극성 우울 장애를 감별 진단하는데 사용될 가능성에 대해서도 시사하는 결과이다. 본 연구에 참여한 양극성 장애 환자군내의 조증 환자, 우울증 환자 및 정상 기분 환자간에 N100 진폭경사의 차이를 보이지 않았는데 이에 대해서는 앞으로 보다 많은 수의 환자를 대상으로 한 연구가 필요하다.
- 그럼에도 불구하고 우리의 연구 결과는 정상 대조군, 주요 우울 장애 환자군, 양극성 장애 환자군 및 정신분열병 환자군에 대한 N100 진폭경사의 자료를 제공하며 이는 앞으로 N100 진폭경사 관련 연구에 있어 도움이 될 것으로 여겨진다. 또한 본 연구를 통해 N100 진폭경사가 단극성 우울 장애와 양극성 우울 장애 등 주요 정신질환의 감별 진단에 있어 신경생물학적 지표로 이용될 가능성을 제시한다.
- 이전의 연구들에서 N100 진폭경사가 세로토닌 기능이상의 평가에 있어 유용하다는 보고들이 증가하고 있으나 주요 정신질환에서 N100 진폭경사의 증감에 대한 연구는 아직 많지 않다. 본 연구에서는 주요 우울 장애, 양극성 장애 및 정신분열병 환자들에서 N100 진폭경사에 있어 정상 대조군과 어떠한 차이가 있는지를 비교해 보고자 한다.
제안 방법
- Neuroscan Synamp amplifier(Conpumedics USA, El Paso, TX, USA)와 Ag-AgCl elctrodes가 10~20체계에 의해 심어져 있는 Quick Cap을 사용하여 뇌파를 측정하였다. Fp1/Fp2, F7/F8, F5/F6, F3/F4, F1/Fz/ F2, F9/ F10, F7/F8, FC5/FC6, FC3/FC4, FC1/FC2, T9/T10, T7/T8, C5/C6, C3/C4, C1/Cz/C2, TP7/TP8, CP5/CP6, CP3/CP4, CP1/CP2, P9/P10, P7/P8, P5/ P6, P3/P4, P1/Pz/P2, PO9/PO10, PO7/PO8, PO1/PO2그리고 O1/ Oz/O2의 전극에서 뇌파를 측정하였다. 접지는 앞이마(forehead)를 사용하였고, reference 전극은 M1, M2를, 수직안구전도(vertical electroculogram, 이하 EOG)는 우측 안구의 위아래 두 곳에서, 수평안구전도(horizontal EOG)는 양안의 외안각(outer canthi)에서 측정하였다.
- N100은 Cz 전극위치에서 자극제시 후 80~140ms 사이의 가장 큰 음성 전위값을 보인 것으로 하였다. N100 전위값은 N100 꼭짓점과 P200(N100 이후 나타나는 첫 번째 양성전위) 꼭짓점의 차이(N1 peak to P2 peak)로 측정하였고 N100 잠복기는 자극제시 시점으로부터 음성 전위극점까지의 시간으로 측정하였다. N100 진폭경사는 5가지 제시된 소리에 반응하는 N100 진폭을 선형회기(linear regression)식에 의거하여 10dB 기준에 따라 계산하였다.
- Neuroscan Synamp amplifier(Conpumedics USA, El Paso, TX, USA)와 Ag-AgCl elctrodes가 10~20체계에 의해 심어져 있는 Quick Cap을 사용하여 뇌파를 측정하였다. Fp1/Fp2, F7/F8, F5/F6, F3/F4, F1/Fz/ F2, F9/ F10, F7/F8, FC5/FC6, FC3/FC4, FC1/FC2, T9/T10, T7/T8, C5/C6, C3/C4, C1/Cz/C2, TP7/TP8, CP5/CP6, CP3/CP4, CP1/CP2, P9/P10, P7/P8, P5/ P6, P3/P4, P1/Pz/P2, PO9/PO10, PO7/PO8, PO1/PO2그리고 O1/ Oz/O2의 전극에서 뇌파를 측정하였다.
- 자극은 5가지 종류의 청각 자극을 사용하였는데 55, 65, 75, 85, 95dB 5가지 종류의 1,000Hz 소리 자극을 사용하였고 자극 제시 시간은 80ms였다. 상승하강은 10ms, 자극간의 간격은 500~900ms 사이를 무작위로 하였다.
- 23) 전극 FP1, FPz, FP2, AF3, AF4, F7, F5, F3, F1, Fz, F2, F4, F6, F8 그리고 Cz에서 파형의 진폭이 70μV를 넘으면 잡파로 간주되어 제거하였다. 잡파 제거 후 자극 전 -100ms 값을 이용하여 기저선 교정(baseline correction)을 시행하였다. 뇌파 값은 자극제시점을 기준으로 동기화시켰다.
- 전형적으로 기울기 값으로 변환시킬 수 있는 진폭 변화를 얻기 위해 몇 개의 자극 강도를 이용하며, 진폭 변화는 10dB마다의 변화를 μV 단위로 얻는다.
- Fp1/Fp2, F7/F8, F5/F6, F3/F4, F1/Fz/ F2, F9/ F10, F7/F8, FC5/FC6, FC3/FC4, FC1/FC2, T9/T10, T7/T8, C5/C6, C3/C4, C1/Cz/C2, TP7/TP8, CP5/CP6, CP3/CP4, CP1/CP2, P9/P10, P7/P8, P5/ P6, P3/P4, P1/Pz/P2, PO9/PO10, PO7/PO8, PO1/PO2그리고 O1/ Oz/O2의 전극에서 뇌파를 측정하였다. 접지는 앞이마(forehead)를 사용하였고, reference 전극은 M1, M2를, 수직안구전도(vertical electroculogram, 이하 EOG)는 우측 안구의 위아래 두 곳에서, 수평안구전도(horizontal EOG)는 양안의 외안각(outer canthi)에서 측정하였다. 전극 저항은 10kΩ 이하가 되게 하였으며, 통과 주파수(bandpass)는 1~100Hz로 하였고, sampling rate는 1,000Hz였다.
- 진단 기준상 각각 주요 우울 장애, 양극성 장애 및 정신분열병으로 진단받은 자를 대상으로 하였다. 정상 대조군은 Axis I상 다른 진단의 과거력이 없는 자를 대상으로 하였고 Structured Clinical Inteview for DSM-Ⅳ Axis II Disorder(이하 SCID-II)22)를 시행하여 Axis II상 진단을 배제하였다. 4군 모두 1) 중추신경계 질환(간질, 기질성 정신질환 포함)의 병력이 있거나 현재 앓고 있는 자, 2) 알코올 및 약물 남용의 병력이 있는 자, 3) 전기경련치료의 병력이 있는 자, 4) 정신지체인 자, 5) 의식의 소실을 동반한 두부손상의 병력이 있는 자는 배제하였다.
- 상승하강은 10ms, 자극간의 간격은 500~900ms 사이를 무작위로 하였다. 환자는 조용한 검사실에서 편안히 앉아있게 하였으며 소리 자극은 SONY MDR-D777 헤드폰을 통해 피험자에게 제시되었다. 제시된 총 자극 개수는 1,000개였으며 총 검사시간은 약 15분 이내였다.
대상 데이터
- 2007년 1월부터 2009년 2월까지 일산백병원 신경정신과에 내원한 외래 및 입원 환자 중 18세에서 60세까지의 주요 우울 장애(N=35), 양극성 장애(N=33) 및 정신분열병 환자(N=27)와 정신과적 병력이 없는 정상대조군(N=35)을 모집하였다(표 1). N100 진폭경사의 측정은 약물 투여 후 2주가 되기 이전에 시행하여 약물로 인한 영향을 최소화하였다.
- 05). 정상 대조군의 성별 구성은 남자 18명, 여자 17명이었고, 주요 우울 장애는 남자 7명, 여자 28명이었으며, 양극성 장애는 남자 8명, 여자 25명, 정신분열병은 남자 14명, 여자 13명이었다. 각 군의 성별 구성은 유의한 차이를 보였지만(χ2 =12.
- 환자군은 정신과 전문의에 의해 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition(이하 DSM-IV)21) 진단 기준상 각각 주요 우울 장애, 양극성 장애 및 정신분열병으로 진단받은 자를 대상으로 하였다. 정상 대조군은 Axis I상 다른 진단의 과거력이 없는 자를 대상으로 하였고 Structured Clinical Inteview for DSM-Ⅳ Axis II Disorder(이하 SCID-II)22)를 시행하여 Axis II상 진단을 배제하였다.
데이터처리
- 측정된 뇌파는 Scan 4.3(Compumedics USA, El Paso, TX, USA)프로그램을 이용하여 분석하였다. 눈깜빡거림 (eye-blinks)은 기존에 검증된 수학적 방법론에 의해 제거되었다.
이론/모형
- N100 전위값은 N100 꼭짓점과 P200(N100 이후 나타나는 첫 번째 양성전위) 꼭짓점의 차이(N1 peak to P2 peak)로 측정하였고 N100 잠복기는 자극제시 시점으로부터 음성 전위극점까지의 시간으로 측정하였다. N100 진폭경사는 5가지 제시된 소리에 반응하는 N100 진폭을 선형회기(linear regression)식에 의거하여 10dB 기준에 따라 계산하였다. 통계처리는 SPSS version 17.
- 제시된 총 자극 개수는 1,000개였으며 총 검사시간은 약 15분 이내였다. 자극의 제시 및 뇌파와의 동기화는 E-Prime(Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, PA, USA)를 통해 시행되었다.
- 주요 우울 장애의 임상 증상은 hamilton rating scale for depression(이하 HAMD)을 사용하여 평가하였고 양극성 장애의 조증 증상은 Young Mania Rating Scale (이하 YMRS)로 평가하였다. 정신분열병의 임상 증상은 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS) 로 평가하였다.
- 주요 우울 장애의 임상 증상은 hamilton rating scale for depression(이하 HAMD)을 사용하여 평가하였고 양극성 장애의 조증 증상은 Young Mania Rating Scale (이하 YMRS)로 평가하였다. 정신분열병의 임상 증상은 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS) 로 평가하였다.
성능/효과
- 2) 소리가 증가함에 따라 변화하는 뇌전위의 변화량(기울기)은 ‘음의 강도 의존적 진폭변화량’(loudness dependence of auditory evoked potential, 이하 N100 진폭경사로 지칭)이라고 정의된다.3) 이러한 진폭변화량이 클수록 낮은 세로토닌 신경전달을 반영하고 진폭변화량이 작으면 높은 세로토닌 신경전달을 반영한다고 추정된다.4)
- N100 진폭경사(μV/10dB)는 양극성 장애 환자군에서 정상 대조군에 비해 유의한 저하를 보였으며(0.54±0.70 vs. 0.96±0.72, p=0.035), 정신분열병 환자군에서도 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사의 유의한 저하를 보였다(0.50±0.47 vs. 0.96±0.72, p=0.027).
- 각 군별로 그리고 전체 집단의 Pearson 상관분석에서 N100 진폭경사는 유병 기간에 따라 의미 있는 상관을 보이지 않았으며(ps>0.05) HAMD, PANSS, YMRS에 따라서도 의미 있는 상관을 보이지 않았다.
- 그러나 각 군별로, 또한 전체 집단의 Pearson 상관분석에서 N100 진폭경사는 나이에 따라 의미 있는 상관을 보이지 않았다(p>0.05).
- 37세였다. 대상자들은 평균 연령에 있어 유의한 차이를 보였으며(p=0.034) 정상대조군과 주요 우울 장애 환자군간(p=0.075), 그리고 주요 우울 장애 환자군과 정신분열병 환자군간은(p=0.059) 나이에 있어 의미 있는 차이를 보였다. 그러나 각 군별로, 또한 전체 집단의 Pearson 상관분석에서 N100 진폭경사는 나이에 따라 의미 있는 상관을 보이지 않았다(p>0.
- 이들은 전구기 정신분열병 환자군만을 대상으로 10개월 후 N100 진폭경사를 재측정하였을 때 N100 진폭경사에 있어 변화가 없음을 보고하였고, 이를 통해 세로토닌 활성도 증가가 정신분열병의 발병 이전부터 존재하며 질병이 진행함에 따라 증가하지 않는다고 제안하였다. 또한 N100 진폭경사 감소가 정신분열병의 진행보다는 정신분열병에 대한 취약성을 나타내는 지표가 될수 있다고 제시하였다. 보다 이전의 연구들에서도 정신분열병 환자들에서 N100 진폭경사가 감소되어 있는 일치된 결과들이 보고되었다.
- 또한 양극성 장애 환자군은 주요 우울 장애 환자군에 비해 N100 진폭경사가 유의하게 저하되어 있었고(0.54±0.70 vs. 0.94±0.60, p=0.046), 정신분열병 환자군 역시 주요 우울 장애 환자군에 비해 N100 진폭경사가 유의하게 저하되어 있었다(0.50±0.47 vs. 0.94±0.60, p=0.036).
- 정신분열병 환자에서 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사가 감소된 것은 세로토닌 활성도 증가를 반영한 것일 수 있으나 세로토닌 이외 다른 신경전달물질이 관련할 가능성을 배제할 수 없다. 마지막으로 주요 우울 장애 환자에서 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사의 차이를 보이지 않는 것을 통해서도 N100 진폭경사가 세로토닌 신경전달 뿐 아니라 다른 신경전달체계와도 관련이 있음을 추측할 수 있다. 혹은 주요 우울 장애 환자내에서 일부 환자군에서만 세로토닌 신경전달이 저하되어 있고 이들에서 SSRI 치료 반응성이 좋은 것으로 여겨진다.
- 본 연구에서 양극성 장애 환자군은 주요 우울 장애 환자군에 비해 감소된 N100 진폭경사를 보였는데, 이러한 소견은 양극성 장애의 병리가 단순히 세로토닌 조절이상 이외에 도파민, 노르에피네프린 등 다른 신경전달물질의 조절이상과도 관련됨을 시사하는 결과이다. 또한 N100 진폭경사가 양극성 우울 장애와 단극성 우울 장애를 감별 진단하는데 사용될 가능성에 대해서도 시사하는 결과이다.
- 본 연구에서 양극성 장애 환자군이 정상 대조군에 비해 감소된 N100 진폭경사를 보였는데, 이는 N100 진폭경사의 조절에 있어 세로토닌뿐 아니라 도파민 신경전달이 함께 반영된 결과일 수 있다. 혹은 리튬 등 세로토닌 신경전달을 증가시키는 약물의 영향때문에 N100 진폭경사가 감소하였을 가능성도 있다.
- 본 연구에서 정신분열병 환자군은 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사가 감소된 결과를 보였다. N100 진폭경사의 감소는 뇌내 세로토닌 활성도의 증가를 반영하는 것으로 추정되므로4) 본 연구 결과는 정신분열병 환자들에서 뇌내 세로토닌 신경전달이 증가되어 있음을 지지하는 이전 연구들과도 맥락을 같이 한다.
- 우리의 연구에 의한 두 번째 주요한 결과는 정신분열병 환자군에서 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사가 감소되어 있음을 발견한 것이다. Gudlowski 등18)은 정신분열병 환자들을 대상으로 전구기, 초발 및 만성 정신분열병으로 나누어 N100 진폭경사를 측정하였을 때 세군 모두에서 정상 대조군보다 감소된 N100 진폭경사를 보고하였다.
- 우리의 연구에 의한 세 번째 주요한 결과는 양극성 장애에서 주요 우울 장애에 비해 N100 진폭경사가 감소되어 있음을 발견한 것이다. 앞에서 말한 바와 같이 양극성 장애와 단극성 우울 장애에서 공통적으로 세로토닌 신경전달이 저하되어 있는 것으로 보고된다.
- 우리의 연구에 의한 첫 번째 주요한 결과는 양극성 장애 환자에서 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사가 감소되어 있음을 발견한 것이다. 양극성 장애 환자에서 N100진폭경사가 감소되어 있는 것과 관련하여 고찰해 보면, Hensch 등24)은 다혈질 기질(hyperthymic temperament)과 hypomanic personality에서 높은 점수를 보인 대상군에서 N100 진폭경사가 감소되어 있음을 보고하였다.
- 우리의 연구에서의 네 번째 주요한 결과는 주요 우울장애 환자에서 정상 대조군과 비교하여 의미 있는 N100 진폭경사의 차이를 보이지 않은 것이다. 이는 우리의 예상 밖의 결과이다.
- 종합해 보면, 양극성 장애 환자에서 주요 우울 장애 환자와 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사가 감소된 것은 양극성 장애에서 보이는 세로토닌 신경전달의 감소 및 노르에피네프린 신경전달의 증가, 도파민 신경전달의 증가 등 세로토닌 이외 다른 신경전달체계의 변화가 함께 반영된 것으로 여겨진다. 정신분열병 환자에서 정상 대조군에 비해 N100 진폭경사가 감소된 것은 세로토닌 활성도 증가를 반영한 것일 수 있으나 세로토닌 이외 다른 신경전달물질이 관련할 가능성을 배제할 수 없다.
후속연구
- 또한 우울증, 불안 장애, 정신분열병 및 충동조절 장애 등의 정신과적 질환에서도 세로토닌의 조절이상이 크게 관련이 있는 것으로 알려져 있다.1) 따라서 뇌내 세로토닌 기능을 평가하는 것은 정신과적 질환의 진단에 있어서 중요성을 가지며 더욱 정확하고 효과적인 약물치료 중재에 도움이 될 것이다.
- 즉 P2나 N1 진폭이 높을수록 N100 진폭경사가 큰 것을 가정해 볼 수 있으며, 높은 N100 진폭경사는 대뇌 세로토닌 활성도가 저하되어 있음을 나타내는 것으로 여겨진다.4) 따라서 N100 진폭경사와 중추 신경계 세로토닌 신경전달 및 이외 신경전달 체계와의 관련성, 우울증 환자들에서 세로토닌 기능 저하를 반영하는지 여부, 우울증 환자들 중 높은 N100 진폭경사를 보이는 군의 특징은 무엇인지 등에 관하여 앞으로 더 연구가 이루어져야 한다.
- 38) N100 진폭이 나이와는 무관한 것으로 알려져 있으나39) 성별에 따라서는 차이가 있는 것으로 보고되어 왔다.40) 본 연구에서 성별, 나이에 따른 N100 진폭경사의 차이가 발견되지 않았으나 이는 좀 더 많은 환자를 대상으로 검증되어야 할 것이다. 또한 약물치료를 시작한지 2주내에 검사를 시행하였는데, 이 때문에 약물에 의한 영향을 완전히 배제하지 못하였다.
- 그럼에도 불구하고 우리의 연구 결과는 정상 대조군, 주요 우울 장애 환자군, 양극성 장애 환자군 및 정신분열병 환자군에 대한 N100 진폭경사의 자료를 제공하며 이는 앞으로 N100 진폭경사 관련 연구에 있어 도움이 될 것으로 여겨진다. 또한 본 연구를 통해 N100 진폭경사가 단극성 우울 장애와 양극성 우울 장애 등 주요 정신질환의 감별 진단에 있어 신경생물학적 지표로 이용될 가능성을 제시한다.
- 또한 N100 진폭경사가 양극성 우울 장애와 단극성 우울 장애를 감별 진단하는데 사용될 가능성에 대해서도 시사하는 결과이다. 본 연구에 참여한 양극성 장애 환자군내의 조증 환자, 우울증 환자 및 정상 기분 환자간에 N100 진폭경사의 차이를 보이지 않았는데 이에 대해서는 앞으로 보다 많은 수의 환자를 대상으로 한 연구가 필요하다.
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 모집된 각 환자군의 수가 충분하지 않았던 점이다. 둘째, 흡연, 성별, 나이, 일주기 변화, 식사, 약물요인 등의 영향에 대해 배제하지 못한 점이다.
- 또한 약물치료를 시작한지 2주내에 검사를 시행하였는데, 이 때문에 약물에 의한 영향을 완전히 배제하지 못하였다. 약물치료 전후에 N100 진폭경사의 변화가 없다는 보고들이 존재하나3)9) 이에 대해서는 광범위한 연구가 이루어지지 않는 상태로 본 연구에서 약물치료를 시작한 후 N100 진폭경사가 측정된 점은 본 연구의 한계점이라고 하겠다.
- 혹은 리튬 등 세로토닌 신경전달을 증가시키는 약물의 영향때문에 N100 진폭경사가 감소하였을 가능성도 있다. 양극성 장애 환자군에서 N100 진폭경사가 일반적인 감소를 보이는지, 약물 영향은 어떤지 등을 알아보기 위해 앞으로 더 연구가 이루어져야 할 것이다.
- 3)9) 하지만 N100 진폭경사가 높을수록 SSRI치료에 대해 반응성은 좋았다. 이 결과는 치료 전 높은 N100 진폭경사가 SSRI에 대한 좋은 치료 반응성의 유용한 지표가 될 수 있음을 제시한다.3)
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