[논문]혈관내피세포에서 트롬빈이 TNF-<tex>$\\alpha$</tex>에 의해 유도되는 IL-6에 미치는 영향

배종섭; 박문기

혈관내피세포에서 트롬빈이 TNF-$\\alpha$에 의해 유도되는 IL-6에 미치는 영향
Effect of Thrombin on the TNF-$\\alpha$ Induced IL-6 Production in HUVECs 원문보기

KSBB Journal, v.25 no.1, 2010년, pp.11 - 17

배종섭 (대구한의대학교 한방산업대학 한방제약공학과) , 박문기 (대구한의대학교 한방산업대학 한방제약공학과)

초록
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본 논문에서는 혈관내피세포에서 저농도의 트롬빈이 TNF-$\alpha$가 NF-kB의 활성화를 통해 생성되는 IL-6의 생성량에 미치는 영향을 관찰하였다. TNF-$\alpha$는 혈관내피세포에서 NF-kB의 활성화를 통해 염증을 유발시킨다는 것은 잘 알려진 사실이다. 이 논문에서는 TNF-$\alpha$가 매개하는 염증작용에서 저농도의 트롬빈은 TNF-$\alpha$가 생성시키는 IL-6의 생성량을 감소시켰고, 여기에는 트롬빈의 수용체인 PAR-1이 작용하다는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 세포내의 PI3-Kinase 역시 저농도 트롬빈이 관여한다는 것을 확인하였다. 이것은 저농도의 트롬빈이 수용체인 PAR-1을 활성화시키고, 활성화된 PAR-1 은 PI3-Kinase의 활성화을 통해 항염증작용을 보여준디는 것을 의미한다. 이 결과는 향후 중증 패혈증 및 각종 염증질환을 치료할 수 있는 신약개발에 있어 중요한 단서를 제공하고 혈관내피세포에서 아직 명확하게 밝혀지지 않은 트롬빈의 염증작용 및 항염증작용의 기전을 밝히는데 좋은 정보를 제공할 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Here, we evaluated the effect of thrombin on the interleukin-6 production induced by tumor-necrosis-factor-$\alpha$ in endothelial cells. It is well known that tumor-necrosis-factor-$\alpha$ mediates inflammatory responses by activation of nuclear factor-kappa-B in endothelial cells. Here, we showed that lower concentration of thrombin decreased the production of interleukin-6 induced by tumor-necrosis-factor-$\alpha$ and this inhibitory effect of thrombin on interleukin-6 production was mediated by interacting with protease-activated-receptor-1. In addition, phosphoinositide-3-kinase was also involved the anti-inflammatory responses by lower concentration of thrombin in endothelial cells. These results suggested that lower concentration of thrombin mediated anti-inflammatory responses by interacting with protease-activated-receptor-1 on the cell membrane and phosphoinositide-3-kinase in the cell. These findings will provide the important evidence in the development of new medicine for the treatment of severe sepsis and inflammatory diseases and good clue for understanding unknown mechanisms by which thrombin showed the pro-inflammatory or anti-inflammatory activities in endothelial cells.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

최근에 우리는 HUVEC 세포에서 저농도 (25 pM ~50 pM) 이 항염증반응을 유발시킨다는 것을 보고하였는데, 여기에는 혈관내피세포막의 보호, 혈관내피세포막에 대한 백혈구의 부착 및 이동 저해, 그리고 세포부착단백질의 발현저해 등이 포함된다. [51], 따라서 이 논문에서는 저농도의 트롬빈이 과연 TNF-α가 매개하는 IL-6 유전자의 발현에 어떤 영향을 미치는지를 연구하였다. 그결과, TNF-α는 HUVEC 세포에서 NF-kB의 활성화를 통하여 IL-6 유전자의 발현을 매개하였고, 저농도의 트롬빈을 전 처리하면 TNF-α가 매개하는 IL-6 유전자의 발현이저해되는 것을 보여주었다.
본 논문에서는 혈관내피세포에서 저농도의 트롬빈이 TNF・a가 NF-kB의 활성화를 통해 생성되는 IL-6의 생성량에 미치는 영향을 관찰하였다. TNF-α는 혈관내피세포에서 NF-kB의 활성화를 통해 염증을 유발시킨다는 것은 잘 알려진 사실이다 이 논문에서는 TNF0가 매개하는 염증 작용에서 저농도의 트롬빈은 TNF-O₇]- 생성시키는 IL-6의 생성량을 감소시켰고, 여기에는 트롬빈의 수용체인 PAR-1 이 작용하다는 것을 확인하였다.
그결과, TNF-α는 HUVEC 세포에서 NF-kB의 활성화를 통하여 IL-6 유전자의 발현을 매개하였고, 저농도의 트롬빈을 전 처리하면 TNF-α가 매개하는 IL-6 유전자의 발현이저해되는 것을 보여주었다. 뿐만 아니라, 이와 같은 저농도 트롬빈이 매개하는 항염증효과반응에는 세포내부에있는 PI3-Kinase가 관여하는 것도 밝혔다. 그래서 TNF-α 에 의해 유도되는 염증반응에서 저농도의 트롬빈이 보여주는 항염증효과를 통해, 염증으로 유발되는 각종 질환을치료하는 치료후보물질로서 저농도의 트롬빈의 그 효과가 있을 것으로 기대된다.

제안 방법

TNF-α가 HUVEC세포에서 분비되는 IL-6의 양에 미치는 영향을 확인하기 위하여 TW-a를 HUVEC세포에 처리하였다. 그 결과, TNF-α (2, 5, 10 그리고 20 ng/mL)는 HUVEC 세포에서 분비되는 IL-6의 양을 농도 의존적으로 증가시켰다 (Fig.
작용한다고 알려져 있다. [11-12], 특히, 저농도트롬빈이 보여주는 항염증효과에 있어서도 트롬빈은 항상 PAR-1 을 통해서 그 효과를 보여주었다 [51], 즉, PAR-1 의기 능을 없애는 항체를 먼저 처리하였을 때, 저농도 트롬빈은 더 이상 항염증효과를 보여주지 못하였다 [51], 따라서 우리는 저농도 트롬빈에 의한 IL-6 발현 억제에 있어서 PAR-1 이 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위하여 HUVEC 세포에 TNF-α를 처리하기 전에 PAR-1의 활서을 저해하는 항체 처리하였다. 그 결과, PAR」의 기능을 효과적으로 저해하는 항체 (B) PAR-1 을 전 처리하였을 경우, 50 pM 트롬빈이 매개하는 IL-6 발현 억제는 보여주지 못하였다 (Fig.
최근에 보고하였다 [51]. 따라서 우리는 저농도 트롬빈에 의한 IL-6 발현 억제에 있어서 PI3-Kinase가 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위하여 HUVEC세포에 TNF-α를 처리하기 전에 PI3-Kinase의 저해제 (LY-294002)를 처리하였다. 그 결과, PI3-Kiuase의 기능을 효과적으로 저해하는 LY-294002를 전 처리하였을 경우 50 pM 트롬빈이 매개하는 IL-6 발현 억제는 보여주지 못하였다 (Fig.

대상 데이터

Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용흐! 였다. NF-kB 저해제인 CAPE는 Calbiochem (San Diego, CA, USA)에서 구입하여 사용하였다 PAR-1 을 기능적으로 저해하는 항체인 Blocking PAR-1 (B-PAR-1)과 대조군으로써 아무 기능이 없는 Non-Blocking PAR-1 (NB-PAR-1) 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CO, USA) 에서 구입하여 사용하였다.
TNF-α는 R&D System (Minneapolis, MN, USA) 에서구입하여 사용하였다 트롬빈과 PI3-khiase의 저해제인 LY- 294002는 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용흐! 였다. NF-kB 저해제인 CAPE는 Calbiochem (San Diego, CA, USA)에서 구입하여 사용하였다 PAR-1 을 기능적으로 저해하는 항체인 Blocking PAR-1 (B-PAR-1)과 대조군으로써 아무 기능이 없는 Non-Blocking PAR-1 (NB-PAR-1) 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CO, USA) 에서 구입하여 사용하였다.
보관한다. 세포로부터 분비된 IL-6의 양을 측정하기위해, ELISA 킷을 DuoSet ELISA Development System (R&D System, Minneapolis, USA)로부터 구입하였고, 실험방법은 제조사의 guideline에 따라 진행하였다 간단히 기술하면, IL-6에 특이적인 항체로 코팅된 96-well p* late 0.05% Tween-20 이 포함된 PBS로 washing하고 재조합된 Ⅱ.
혈관으로부터 직접 분리한 내피세포인 HUVECsse Cambrex Bio Science Inc. (Charles City, IA, USA)에서 구입하여사용하였고 배양 방법은 이전에 연구한 방법대로 배양하였다 [51-52]. HUVEC는 계대배양을 하였고, passage number 는 3번에서 5번사이의 세포를 사용하였다.

데이터처리

각 실험은 최소 3번 이상 검정하였고, 실험 결과는 평균 士 표준오차로 표시하였고 non-paired Student's t test 로 검정하여 P값이 5% 미만일 때 통계적으로 유의 하다고 간주하였다.

성능/효과

미치는 영향을 관찰하였다. TNF-α는 혈관내피세포에서 NF-kB의 활성화를 통해 염증을 유발시킨다는 것은 잘 알려진 사실이다 이 논문에서는 TNF0가 매개하는 염증 작용에서 저농도의 트롬빈은 TNF-O₇]- 생성시키는 IL-6의 생성량을 감소시켰고, 여기에는 트롬빈의 수용체인 PAR-1 이 작용하다는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 세포내의 PI3-Kinase 역시 저농도 트롬빈이 관여한다는 것을 확인하였다.
[11-12], 특히, 저농도트롬빈이 보여주는 항염증효과에 있어서도 트롬빈은 항상 PAR-1 을 통해서 그 효과를 보여주었다 [51], 즉, PAR-1 의기 능을 없애는 항체를 먼저 처리하였을 때, 저농도 트롬빈은 더 이상 항염증효과를 보여주지 못하였다 [51], 따라서 우리는 저농도 트롬빈에 의한 IL-6 발현 억제에 있어서 PAR-1 이 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위하여 HUVEC 세포에 TNF-α를 처리하기 전에 PAR-1의 활서을 저해하는 항체 처리하였다. 그 결과, PAR」의 기능을 효과적으로 저해하는 항체 (B) PAR-1 을 전 처리하였을 경우, 50 pM 트롬빈이 매개하는 IL-6 발현 억제는 보여주지 못하였다 (Fig. 3). 하지만, P*] AR 기능을 효과적으로 저해하지 못하는 莓체 (NB) PAR-1 는 아무런 효과가 없었다.
따라서 우리는 저농도 트롬빈에 의한 IL-6 발현 억제에 있어서 PI3-Kinase가 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위하여 HUVEC세포에 TNF-α를 처리하기 전에 PI3-Kinase의 저해제 (LY-294002)를 처리하였다. 그 결과, PI3-Kiuase의 기능을 효과적으로 저해하는 LY-294002를 전 처리하였을 경우 50 pM 트롬빈이 매개하는 IL-6 발현 억제는 보여주지 못하였다 (Fig. 4). 이것은 저농도 트롬빈이 가지는 IL-6 발현 억제는 특이적으로 PI3-Kinase를 통해 매개한다는 것을 의미한다.
그 결과, TNF-α (2, 5, 10 그리고 20 ng/mL)는 HUVEC 세포에서 분비되는 IL-6의 양을 농도 의존적으로 증가시켰다 (Fig. 1(a)).
[51], 따라서 이 논문에서는 저농도의 트롬빈이 과연 TNF-α가 매개하는 IL-6 유전자의 발현에 어떤 영향을 미치는지를 연구하였다. 그결과, TNF-α는 HUVEC 세포에서 NF-kB의 활성화를 통하여 IL-6 유전자의 발현을 매개하였고, 저농도의 트롬빈을 전 처리하면 TNF-α가 매개하는 IL-6 유전자의 발현이저해되는 것을 보여주었다. 뿐만 아니라, 이와 같은 저농도 트롬빈이 매개하는 항염증효과반응에는 세포내부에있는 PI3-Kinase가 관여하는 것도 밝혔다.
TNF-α는 내피세포에서 NF-kB를 활성화시킨다는 이미 잘 알려진 사실이다 [38, 40-42]. 그래서 NF-kB 가 TNF-α에 의해 HUVEC에서 분비되는 IL-6에 미치는 영향을 확인하기 위하여, NF-kB의 저해제로 알려져 있는 CAPE (caffeic acid phenethyl ester, 25 ug/mL) 를 처리하고 TNF-α를 처리하였由 그 결과, CAPE는 nEa에 의해 유도되는 IL-6의 양을 65% 감소시켰다 (Fig. 1(b)).
그래서 우리는 저농도의 트롬빈이 HUVEC세포에서 TNF-α 에 의해 유도되는 IL-6에 어떤 영향5] 있는지를 확인하였다그 결과, 25 pM 그리고 50 pM의 트롬빈은 TNF-α에 의해 유도되는 IL-6를 저해하는 것을 확인할 수 있었다 (Fig. 2).
따라서 본 연구는 저농도 (25-50 pM) 트롬빈은 그것의수용체인 PAR-1 을 통해서 세포내부의 PI3-kinase를 활성화 시켜 TNF.a에 의한 IL-6의 발현을 억제한다는 것을 보여준다. 그래서 TNF-α에 의해 유도되는 염증반응에서 저농도의 트롬빈이 보여주는 항염증효과를 통해, 염증으로 유발되는 각종 질환을 치료하는 치료후보물질로서 저농도의 트롬빈의 그 효과가 있을 것으로 기대된다.
TNF-α는 혈관내피세포에서 NF-kB의 활성화를 통해 염증을 유발시킨다는 것은 잘 알려진 사실이다 이 논문에서는 TNF0가 매개하는 염증 작용에서 저농도의 트롬빈은 TNF-O₇]- 생성시키는 IL-6의 생성량을 감소시켰고, 여기에는 트롬빈의 수용체인 PAR-1 이 작용하다는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 세포내의 PI3-Kinase 역시 저농도 트롬빈이 관여한다는 것을 확인하였다. 이것은 저농도의 트롬빈이 수용체인 PAR-1 을 활성화시키고, 활성화된 PAR-1은 PI3-Kinase의 활성화을 통해 항염증 작용을 보여준다는 것을 의미한다.

후속연구

뿐만 아니라, 이와 같은 저농도 트롬빈이 매개하는 항염증효과반응에는 세포내부에있는 PI3-Kinase가 관여하는 것도 밝혔다. 그래서 TNF-α 에 의해 유도되는 염증반응에서 저농도의 트롬빈이 보여주는 항염증효과를 통해, 염증으로 유발되는 각종 질환을치료하는 치료후보물질로서 저농도의 트롬빈의 그 효과가 있을 것으로 기대된다.
뿐만 아니라, 이와 같은 저농도 트롬빈이 매개하는 항염증효과반응에는 세포내부에있는 PI3-Kinase가 관여하는 것도 밝혔다. 그래서 TNF-α 에 의해 유도되는 염증반응에서 저농도의 트롬빈이 보여주는 항염증효과를 통해, 염증으로 유발되는 각종 질환을치료하는 치료후보물질로서 저농도의 트롬빈의 그 효과가 있을 것으로 기대된다.
이것은 저농도의 트롬빈이 수용체인 PAR-1 을 활성화시키고, 활성화된 PAR-1은 PI3-Kinase의 활성화을 통해 항염증 작용을 보여준다는 것을 의미한다. 이 결과는 향후 중증 패혈증 및 각종 염증질환을 치료할 수 있는 신약개발에 있어 중요한 단서를 제공하고 혈관내피세포에서 아직 명확하게 밝혀지지 않은 트롬빈의 염증작용 및 항염증작용의 기전을 밝히는데 좋은 정보를 제공할 것이다.

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Bae J. S., L. Yang, C. Manithody, and A. R. Rezaie (2007) The ligand occupancy of endothelial protein C receptor switches the protease-activated receptor 1-dependent signaling specificity of thrombin from a permeability-enhancing to a barrier-protective response in endothelial cells. Blood 110: 3909-3916.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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