[논문]호흡기내과 의사를 위한 폐혈관 질환 리뷰

임성용

doi:10.4046/trd.2010.69.4.237

호흡기내과 의사를 위한 폐혈관 질환 리뷰
Clinical Year in Review of Pulmonary Vascular Disease 원문보기

Tuberculosis and respiratory diseases : TRD = 결핵 및 호흡기 질환, v.69 no.4 = no.309, 2010년, pp.237 - 242

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Pulmonary vascular disease is a category of disorders, including pulmonary hypertension, pulmonary embolism or chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary vasculitis, pulmonary vascular disease secondary to chronic respiratory disease, and pulmonary vascular tumor and malformations. Thi...

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문제 정의

2) 목적: 2001년 이후 최근 치료 도입 이후의 영국의 CTEPH의 예후를 평가하고자 하였다.
2) 목적: Bosentan이 수술이 불가능하거나, PEA 수술 후 재발 또는 지속되는 CTEPH 환자의 혈역학과 운동 능력에 미치는 효과를 평가하고자 하였다.
2) 목적: CPFE 환자들에서 심도자를 이용하여 혈역학적 특성을 평가하고 생존과 관련된 인자를 알아보고자 하였다.
임상적으로 중요한 폐혈관 질환으로는 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH), 만성 혈전색전성 폐고혈압(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH), Wegener’s granulomatosis, Behcet disease, microscopic polyangiitis, Churg-strauss syndrome, pulmonary capillaritis, diffuse alveolar hemorrhage를 포함하는 폐혈관염(pulmonary vasculitis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 또는 간질성 폐질환(interstitial lung disease, ILD)과 같은 만성 호흡기 질환(chronic respiratory disease)에 의한 폐혈관 질환, 폐혈관 종양과 기형(pulmonary vascular tumor and malformation) 등으로 구분할 수 있다. 이와 같이, 폐혈관 질환은 매우 다양한 영역의 질환들을 포함하고 있으며, 각 영역에서 최근 발표된 논문들 중 임상적인 의의가 있는 논문을 선정하여 소개하고자 한다.

가설 설정

3 mg/kg/wk에서 25 mg/wk까지 증량)군으로 나누어 12개 월간 사용하였다. 일차 결과변수는 약제를 중단하여야 하는 부작용 발생이나 사망으로 MTX가 AZT에 비해 독성이 덜하다는 가설을 설정하였다. 이차 결과변수는 중증 부작용과 재발로 평가하였다.

제안 방법

5 mg 하루 2회씩 4주 투여 후 용량을 증량하여 125 mg 하루 2회 투여하였다. 1차 결과 변수는 기저치와 비교한 폐혈관저항, 기저치와 비교한 6분 보행거리의 변화를 보았고 둘 중 한 가지만이라도 의미가 있을 경우 양성 연구로 판단하였다. 2차 결과변수는 WHO 기능적 분류와 기타 심혈관계 지표의 변화를 보았다.
1차 결과 변수는 기저치와 비교한 폐혈관저항, 기저치와 비교한 6분 보행거리의 변화를 보았고 둘 중 한 가지만이라도 의미가 있을 경우 양성 연구로 판단하였다. 2차 결과변수는 WHO 기능적 분류와 기타 심혈관계 지표의 변화를 보았다.
3) 방법: 1998년부터 2005년까지 프랑스와 벨기에에서 시행된 전향적 다기관 연구로 관해가 된 WG, MPA 환자 126명을 무작위로 AZT (2 mg/kg/day)군과 MTX (0.3 mg/kg/wk에서 25 mg/wk까지 증량)군으로 나누어 12개 월간 사용하였다. 일차 결과변수는 약제를 중단하여야 하는 부작용 발생이나 사망으로 MTX가 AZT에 비해 독성이 덜하다는 가설을 설정하였다.
3) 방법: 2001년 1월부터 2006년 6월까지 영국의 5개 폐고혈압 센터에 등록된 469명의 CTEPH 환자의 특성, 치료, 예후를 후향적으로 분석하였다.
3) 방법: Ambrisentan 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 투여군으로 나누어 2년간 383명을 대상으로 기저 수준과 비교하여 안전성과 효과를 평가하였다. 효과 판정은 6분 보행거리(6MWD), Borg 호흡곤란 지표, 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 기능적 분류, 생존율, 임상 악화를 분석하였다.
3) 방법: 이중 맹검, 무작위, 위약대조 연구로 16주간 진행되었고 수술이 불가능하거나 PEA 6개월 이후 재발 또는 지속적 폐고혈압을 보이는 CTEPH 환자 157명(Bosentan군 77명, 대조군 80명)을 대상으로 하였다. Bosentan은 초기 62.
3) 방법: 제한성 폐기능 장애의 소견이 동반되지 않을 수 있는 것 외에는 ATS/ERS IPF 진단 기준을 만족하고, centrilobular emphysema 또는 paraseptal emphysema가 HRCT에 보이고, 심도자에서 평균 폐동맥압이 안정 시 25 mm Hg 이상, 폐모세혈관압이 15 mm Hg 미만, 폐혈관저항이 240 dyn · s/cm5 이상으로 폐고혈압이 동반된 40명의 CPFE (남자 38명; 평균 연령 68세) 환자를 후향적으로 조사하였다.
일차 결과변수는 약제를 중단하여야 하는 부작용 발생이나 사망으로 MTX가 AZT에 비해 독성이 덜하다는 가설을 설정하였다. 이차 결과변수는 중증 부작용과 재발로 평가하였다.
5 mg, 5 mg, 10 mg 투여군으로 나누어 2년간 383명을 대상으로 기저 수준과 비교하여 안전성과 효과를 평가하였다. 효과 판정은 6분 보행거리(6MWD), Borg 호흡곤란 지표, 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 기능적 분류, 생존율, 임상 악화를 분석하였다.

성능/효과

1) 배경: CPFE syndrome은 폐기종이 없는 IPF보다 예후가 불량하고 폐고혈압 유무가 예후에 중요한 인자이다. 최근 mixed obstructive and restrictive pattern에 의한 폐고혈압 분류에 포함되었으며 이전 연구에서는 심초음파만으로 평가하였기 때문에 심도자상의 혈역학적 특성과 예후 인자의 분석은 알려져 있지 않다.
1) 배경: CYCAZAREM (Cyclophosphamide versus Azathioprine for the Maintenance of Remission) trial 결과 CYC 표준 요법으로 관해 유도 후 AZT와 CYC는 18개월의 추적 기간 중의 재발률에 있어서 차이가 없었다(15.5% vs. 13.7%). MTX도 일부 연구에서 WG 환자의 유지 요법에 효과적으로 알려져 있으나 아직까지 AZT, MTX의 유지 요법의 비교에 대한 연구가 부족하였다.
1) 배경: 과거에는 평균 폐동맥압이 30 mm Hg 이상인 경우 3년 생존율이 10%에 이를 정도로 CTEPH의 예후가 불량하였다. 최근 PEA 수술과 수술이 불가능한 CTEPH에서 새로운 폐고혈압 약제의 도입 이후로는 예후가 과거보다 많이 호전되었으나, 최근의 CTEPH에서의 질병 경과에 대해서는 잘 알려져 있지 않다.
7 L/min/m²로 감소된 소견을 보였다. 1년 생존율이 60%였고 폐혈관저항 증가, 심박수 증가, cardiac index 의 감소, DLco의 감소가 단변량 분석에서 생존과 관련된 인자였다.
4) 결과: 2년간 투약 후 6MWD의 평균이 5 mg, 10 mg 군에서 각각 23 m (95% confidence interval [CI], 9∼38 m), 28 m (95% CI, 11∼45 m) 증가하였다. 1년, 2년 생존율은 각각 94%, 88%였고, 임상 악화를 보이지 않는 환자의 비율이 1년 83%, 2년 72%였다. 간기능 검사상 정상 상한치의 3배 이상으로 상승을 보이는 위험률은 연간 2%정도로 대부분 약제의 중단 없이 사용 가능하였다.
4) 결과: 20명의 중증 이상의 COPD 환자(남: 17, 여: 3; 평균 FEV1, 35%; 평균 폐동맥압, 27 mm Hg)를 대상으로 하였다. Sildenafil 투여 후 폐동맥압은 안정 상태에서는 평균 6 mm Hg (95% CI, 4∼7), 운동 시는 평균 11 mm Hg (95% CI, 8∼14) 감소하였다.
4) 결과: 2년간 투약 후 6MWD의 평균이 5 mg, 10 mg 군에서 각각 23 m (95% confidence interval [CI], 9∼38 m), 28 m (95% CI, 11∼45 m) 증가하였다.
4) 결과: 469명의 환자 중 236명이 PEA 수술을 받았고, 148명(32%)이 약물치료를 받았다. 수술군의 1년, 3년 생존율은 88%, 76%였고 비수술군은 각각 82%, 70%였다.
4) 결과: 대상 환자는 WHO 기능적 분류 II 이상이었고 폐혈관 저항은 투약 후 기저치에 비해 24.1% (95% CI, 16.0∼31.5%; p＜0.0001) 감소하였고 총폐저항은 193 dyn·s/cm5(95% CI, 104∼283 dyn·s/cm5; p＜0.0001) 감소, cardiac index는 0.3 L/min/m2(95% CI, 0.14∼0.46 L/min/m2; p=0.0007) 호전되었다.
4) 결과: 부작용은 AZT군 29명(46%), MTX군 35명(56%)이었고, grade 3 또는 4의 중증 부작용은 AZT군 5명, MTX군 11명으로 통계적인 유의성은 없었다(p＞0.05). 약제 중단이나 사망의 일차 결과변수의 발생은 AZT군에서 7명(11%), MTX군에서 12명(19%)으로 AZT과 비교한 MTX의 hazard ratio는 1.
4) 결과: 호흡곤란 증상은 NYHA 기능적 분류 II 15%, III 55%, IV 30%로 III 이상이 85%였고, 6분 보행거리의 평균은 244±126 m로 운동 능력의 감소를 보였다.
5) 결론 및 의의: CPFE syndrome은 상대적으로 폐기능에 비해 NYHA III 이상의 심한 증상과 운동 능력의 감소 및 폐고혈압 소견을 보이고 예후가 불량한 질환이다. 이 연구는 후향적 분석이고 selection bias를 배제할 수 없고 약제의 효과에 대한 비교 분석을 할 수 없었다는 제한점이 있어 향후 이 질환에 대한 전향적 환자 분석과 약제 치료 효과에 대한 연구가 필요하겠다.
5) 결론 및 의의: 연구 결과로 볼 때 MTX가 AZT보다 통계적인 유의성은 없었지만 약제 중단과 사망의 일차 결과 변수의 발생이 많은 경향을 보여 MTX가 AZT보다 유지 요법에서 독성이 덜하고 안전하다고 할 수는 없다. 치료 효과 면에서도 한쪽 약제가 더 우월하다는 결론을 내릴 수도 없어 두 가지 약제 모두 유지 요법에 사용 가능하며, 부작용과 환자의 개별 상황에 따라 약제를 선택하는 것이 필요하겠다.
5) 결론 및 의의: 이 연구는 COPD 폐고혈압에서 안정 상태와 운동 시 sildenafil의 급성 효과를 혈역학적, 가스 교환, #의 여러 관점에서 평가한 연구로, sildenafil은 안정 상태와 운동 시의 폐동맥압은 감소시켰지만 hypoxic pulmonary vasoconstriction 억제를 통해 안정 상태의 산소 분압을 감소시켰다. 이러한 결과는 sildenafil 투여가 폐동맥압을 낮추는 혈역학적 개선 효과를 보이지만 # 불균형으로 인한 저산소증을 유발할 수 있음을 시사하므로 치료 시 동맥혈 산소 분압의 모니터가 필요하고 향후 전향적 연구를 통한 장기적인 효과와 부작용 평가가 필요하겠다.
5) 결론 및 의의: 이 연구는 국가 단위의 CTEPH 환자 코호트를 장기적으로 분석한 첫 연구로 비수술적 약물치료를 받은 CTEPH 환자의 예후가 이전보다 호전되었고, 수술적 치료의 좋은 예후를 확인하였다. 예후가 좋아진 원인으로는 수술 기법, 대상 환자의 선정, 수술 후 환자 관리, 새로운 폐고혈압 약제의 투여 등에 기인한 것으로 환자를 조기에 찾아내고 수술 또는 질병 경과를 호전 시킬 수 있는 새로운 폐고혈압 약제를 조기에 사용하는 것이 중요함을 보여준 연구이다.
Sildenafil 투여 후 폐동맥압은 안정 상태에서는 평균 6 mm Hg (95% CI, 4∼7), 운동 시는 평균 11 mm Hg (95% CI, 8∼14) 감소하였다.
1년, 2년 생존율은 각각 94%, 88%였고, 임상 악화를 보이지 않는 환자의 비율이 1년 83%, 2년 72%였다. 간기능 검사상 정상 상한치의 3배 이상으로 상승을 보이는 위험률은 연간 2%정도로 대부분 약제의 중단 없이 사용 가능하였다.
1년, 2년 생존율은 각각 94%, 88%였고, 임상 악화를 보이지 않는 환자의 비율이 1년 83%, 2년 72%였다. 간기능 검사상 정상 상한치의 3배 이상으로 상승을 보이는 위험률은 연간 2%정도로 대부분 약제의 중단 없이 사용 가능하였다.
수술군에서는 수술 후 3개월째 혈역학적 소견 호전과 WHO 기능적 분류 I, II의 비율이 늘어났고 6분 보행거리도 105 m 향상되었다. 수술군에서 3개월째 생존한 198명 중 70명(35%)에서 지속적인 폐고혈압 소견을 보였고 이들의 5년 생존율은 94%였다.
4%였다. 수술군에서는 수술 후 3개월째 혈역학적 소견 호전과 WHO 기능적 분류 I, II의 비율이 늘어났고 6분 보행거리도 105 m 향상되었다. 수술군에서 3개월째 생존한 198명 중 70명(35%)에서 지속적인 폐고혈압 소견을 보였고 이들의 5년 생존율은 94%였다.
4) 결과: 469명의 환자 중 236명이 PEA 수술을 받았고, 148명(32%)이 약물치료를 받았다. 수술군의 1년, 3년 생존율은 88%, 76%였고 비수술군은 각각 82%, 70%였다. 비수술군에서 초기 운동 능력의 향상이 있었으나 2년까지 효과가 유지되지 못하였다.
약제 중단이나 사망의 일차 결과변수의 발생은 AZT군에서 7명(11%), MTX군에서 12명(19%)으로 AZT과 비교한 MTX의 hazard ratio는 1.65 (95% CI, 0.65∼4.18; p=0.29)였다.
평균 29±13개월 추적 관찰 시 AZT군 23명(36%)과 MTX군 21명(33%)에서 재발하였다(p=0.71).
폐기능 검사상 평균 FVC 86±18%, FEV1 78±19%로 정상 또는 경도의 장애가 많았으나 DLco 24±14%, 동맥 산소 분압이 56±12 mm Hg로 심한 가스 교환의 장애 소견을 보였다.

후속연구

5) 결론 및 의의: Bosentan이 수술이 불가능하거나 재발 또는 지속되는 CTEPH 환자에게 투여 시 혈역학적 지표의 개선을 보여 치료 효과를 기대해 볼 수 있지만 환자의 운동 능력이나 WHO 기능적 분류, 임상 악화의 지연, 삶의 질 지표 등은 호전 되지 못한 결과를 보여 향후 장기적인 치료 효과에 대한 연구가 필요하다.
5) 결론 및 의의: CPFE syndrome은 상대적으로 폐기능에 비해 NYHA III 이상의 심한 증상과 운동 능력의 감소 및 폐고혈압 소견을 보이고 예후가 불량한 질환이다. 이 연구는 후향적 분석이고 selection bias를 배제할 수 없고 약제의 효과에 대한 비교 분석을 할 수 없었다는 제한점이 있어 향후 이 질환에 대한 전향적 환자 분석과 약제 치료 효과에 대한 연구가 필요하겠다.
의 여러 관점에서 평가한 연구로, sildenafil은 안정 상태와 운동 시의 폐동맥압은 감소시켰지만 hypoxic pulmonary vasoconstriction 억제를 통해 안정 상태의 산소 분압을 감소시켰다. 이러한 결과는 sildenafil 투여가 폐동맥압을 낮추는 혈역학적 개선 효과를 보이지만 # 불균형으로 인한 저산소증을 유발할 수 있음을 시사하므로 치료 시 동맥혈 산소 분압의 모니터가 필요하고 향후 전향적 연구를 통한 장기적인 효과와 부작용 평가가 필요하겠다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	PAH는 어떻게 정의되는가?	PAH는 심도자로 측정한 평균 폐동맥압이 안정 시 25 mm Hg, 운동 시 30 mm Hg 이상이면서 폐모세혈관 쐐기압이 15 mm Hg 이하인 경우로 정의한다. PAH 치료에는 prostacyclin pathway, nitric oxide pathway, endothelin pathway의 세 가지 경로에 작용하는 약제를 사용하게 된다.
	PAH 치료에는 어떤 약제를 사용하는가?	PAH는 심도자로 측정한 평균 폐동맥압이 안정 시 25 mm Hg, 운동 시 30 mm Hg 이상이면서 폐모세혈관 쐐기압이 15 mm Hg 이하인 경우로 정의한다. PAH 치료에는 prostacyclin pathway, nitric oxide pathway, endothelin pathway의 세 가지 경로에 작용하는 약제를 사용하게 된다. Endothelin-1 (ET-1)은 endothelin 수용체 A (ETA), B(ETB)를 통해 혈관 수축과 세포 증식을 유발하는데, 사람에서 ETA는 혈관 평활근과 섬유 아세포에 주로 발현되며 ET-1에 의한 혈관 수축과 세포 증식을 매개한다1.
	PAH 치료에 사용하는 ET-1은 무엇을 통해 혈관 수축과 세포 증식을 유발하는가?	PAH 치료에는 prostacyclin pathway, nitric oxide pathway, endothelin pathway의 세 가지 경로에 작용하는 약제를 사용하게 된다. Endothelin-1 (ET-1)은 endothelin 수용체 A (ETA), B(ETB)를 통해 혈관 수축과 세포 증식을 유발하는데, 사람에서 ETA는 혈관 평활근과 섬유 아세포에 주로 발현되며 ET-1에 의한 혈관 수축과 세포 증식을 매개한다1. 반면에 ETB는 주로 혈관 내피세포에 존재하며 nitric oxide (NO), prostacyclin을 통해 혈관 확장을 일으키고2, ET-1의 제거에도 관여하므로3 ETA의 길항제가 치료에 가장 적절하다고 할 수 있다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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