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문제 정의
- 본 연구에서는 일상적인 MPA 혈중농도 모니터링 도입에 앞서 MMF 투여 후 감량 또는 중단 현황, 부작용 발생률을 조사하고 부작용 발생에 미치는 요인을 분석하여 MMF 투여 시 우선적으로 MPA 혈중농도 모니터링이 필요한 환자군 선택에 대한 근거를 마련하고자 하였다.
- 본 연구에서는 임상 시험이 아닌 실제 진료 환경에서의 MMF의 부작용 발현 양상을 확인할 수 있었다. 전체 MMF 투여 환자 중 부작용을 경험한 환자는 53%였으며, 부작용 발생으로 인해서 MMF 투여를 중단한 환자는 38%로 비교적 많은 환자가 부작용으로 인해 투여를 중단하였다.
제안 방법
- MMF 시작 후 추적 관찰 기간 중 부작용이 발생하지 않아 시작 용량을 유지 및 증량한 환자(A 그룹), 부작용 발생으로 인한 투여 중지 환자(B 그룹), 부작용 발생으로 인한 용량 감량 환자(C 그룹)로 그룹을 나누어 분석하였다. 투약을 중지한 이유와 감량한 이유를 의무기록을 통해서 조사하였다.
- 투여 중지 또는 감량과 상관없이 혈액학적 부작용 발생 환자(D 그룹), 위장관계 부작용 발생 환자(E 그룹)로 그룹으로 나누었다. 각 그룹에 있어서 인구정보학적 인자, 실험실적 검사수치, 병용약물의 차이를 비교하였다. 혈액학적 부작용은 전자의무기록 상 임상의가 약물에 의한 부작용으로 혈액학적으로 문제가 발생했다고 판단한 경우 중 WBC가 4×103/µl 이하인 경우 백혈구감소증으로, 헤모글로빈 수치가 12 g/dL이하인 경우에 빈혈로 혈소판 수치가 100×103/µl 미만인 경우에 혈소판감소증으로, 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증이 동시에 나타난 경우를 범혈구감소증으로 정의하였다.
- 대상 환자 개개인의 의무기록을 후향적으로 검토하여 다음의 내용을 조사하였다.
- 이 분석에서는 증량한 경우에는 부작용을 유발한 용량과 부작용이 나타나지 않은 용량을 각각 다른 건으로 하여 분석하였다. 또한 면역억제제 병용에 따른 차이를 확인하였다.
- 투약을 중지한 이유와 감량한 이유를 의무기록을 통해서 조사하였다. 또한 부작용 미발생 그룹(A 그룹)과 부작용 발생 그룹(B 그룹+C 그룹)으로 나누어 비교하였다.
- 하위그룹분석으로는 투여 용량 별로 나누어 부작용 발생 양상을 비교하였다. 이 분석에서는 증량한 경우에는 부작용을 유발한 용량과 부작용이 나타나지 않은 용량을 각각 다른 건으로 하여 분석하였다. 또한 면역억제제 병용에 따른 차이를 확인하였다.
- MMF 시작 후 추적 관찰 기간 중 부작용이 발생하지 않아 시작 용량을 유지 및 증량한 환자(A 그룹), 부작용 발생으로 인한 투여 중지 환자(B 그룹), 부작용 발생으로 인한 용량 감량 환자(C 그룹)로 그룹을 나누어 분석하였다. 투약을 중지한 이유와 감량한 이유를 의무기록을 통해서 조사하였다. 또한 부작용 미발생 그룹(A 그룹)과 부작용 발생 그룹(B 그룹+C 그룹)으로 나누어 비교하였다.
- 투여 중지 또는 감량과 상관없이 혈액학적 부작용 발생 환자(D 그룹), 위장관계 부작용 발생 환자(E 그룹)로 그룹으로 나누었다. 각 그룹에 있어서 인구정보학적 인자, 실험실적 검사수치, 병용약물의 차이를 비교하였다.
- 하위그룹분석으로는 투여 용량 별로 나누어 부작용 발생 양상을 비교하였다. 이 분석에서는 증량한 경우에는 부작용을 유발한 용량과 부작용이 나타나지 않은 용량을 각각 다른 건으로 하여 분석하였다.
대상 데이터
- 2007년 7월에서 2008년 6월까지 서울대학교병원에서 MMF를 처음 투약 받은 18세 이상 환자를 대상 환자로 선정하였다. MMF 관련 임상 시험에 참여했거나 사망 및 기타 사유로 추적 관찰이 불가능 했던 환자, ganciclovir 및 치료 용량의 sulfamethoxazole/trimethoprime을 투여 받은 제외하였다.
- 또한 대상환자 중 MMF와 tacrolimus를 병용투약 중인 환자는 73명(66%)으로 cyclosporine을 병용투약 중인 환자 14명(13%)보다 많았다. Cyclosporine을 병용 투약 중인 환자 14명 중 MMF 투약을 지속하고 있는 환자는 1명, 용량을 감량한 환자는 5명, 투약을 중단한 환자는 8명이었다. 부작용 발생 총 13건 중 혈액학적 부작용이 6건, 위장관계 부작용이 4건이었다.
- MMF와 관련된 부작용 발생에 미치는 요인 분석에는 기타 요인으로 인한 투여 중단과 감량의 환자를 제외하여 총 108명의 환자가 포함되었다.
- 부작용 발생 총 13건 중 혈액학적 부작용이 6건, 위장관계 부작용이 4건이었다. Tacrolimus를 병용 투약한 환자에서는 MMF 투약을 지속하고 있는 환자는 20명, 용량을 감량한 환자는 16명, 투약을 중단한 환자는 37명이었다. 부작용 발생 총 53건 중 혈액학적 부작용이 25건, 위장관계 부작용이 22건, 그 외가 6건이었다.
- MMF 관련 임상 시험에 참여했거나 사망 및 기타 사유로 추적 관찰이 불가능 했던 환자, ganciclovir 및 치료 용량의 sulfamethoxazole/trimethoprime을 투여 받은 제외하였다. 대상 환자는 2009년 6월까지 최소 1년 이상 추적 관찰하였다.
- 대상 환자는 평균 44.4세(±13.9)이었으며, 신장이식 환자가 대다수를 차지하였다(Table 1).
- 대상환자 중 steroid를 병용하지 않은 환자는 단 6명이었다. 이 6명중 부작용 발생으로 인해 4명이 투약을 중지하였으며, 2명은 투약을 지속하였다.
- 연구 기간 중 MMF를 처음 투약 받은 환자는 164명이었으며, 이 중 제외 기준에 해당하는 10명을 제외한 154명을 분석하였다. 대상 환자는 평균 44.
데이터처리
- 또한, 불연속 변수간의 비교를 위해서는 Fisher’s exact test를 이용하였으며 모두 P < 0.05 일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
- 25이하인 변수를 일차 선정하였다. 이들 변수를 모두 포함하여 로지스틱 회귀 분석(Logistic Regression Analysis)의 backward Wald test를 시행하여 모든 변수의 유의확률이 0.20 이하가 되는 단계의 통계값을 채택하였다. 통계 프로그램은 SPSS(version 17.
이론/모형
- A군과 각각의 군 사이에 유의하게 차이가 있는 연속변수를 알아보기 위해서는 Mann-Whitney를 이용하였다. 또한, 불연속 변수간의 비교를 위해서는 Fisher’s exact test를 이용하였으며 모두 P < 0.
성능/효과
- 7), 8), 9) 이들 임상 시험에서는 MMF 1일 2g의 용량에서의 우월성을 입증했으며, 이 최적의 용량인 2 g/day 사용에서도 혈액학적 부작용, 위장관계 부작용이 관찰이 되었으며, 이로 인해서 감량이 필요하거나 일시적인 투여 중단이 필요한 경우가 있어 MMF의 부작용은 MMF의 효과적인 사용을 저해할 수 있다. 두 무작위 배정 임상 시험에서는 MPA의 다음 약물 투여 전 농도(Cmin) 또는 AUC와 부작용 발생의 상관성을 확인하지 못했으며,4), 10) 신이식 환자에서 MPA 약동학적 파라미터와 부작용의 상관성을 조사한 연구에서는 부작용 발생 환자군의 MPA Cmin과 MPA AUC가 모두 높았지만 MPA AUC와만 통계적인 유의성을 확인할 수 있었으며, 투여 후 30분째의 MPA 농도가 높은 것이 높은 부작용 발생률과 상관성이 있음을 확인한 바 있어 아직도 MMF의 부작용의 예측 인자는 명확히 밝혀져 있지 않다.11)
- 4) 또 다른 연구에서는 높은 AUC를 목표로 용량 조절한 그룹에서 위장관계 부작용의 발생률이 높다고 보고되었으며, 일본인을 대상으로 한 연구에서는 위장관계 부작용이 30 mg/kg 이상인 경우에 발생률이 더 높다고 보고된 바 있다.13), 14) 실제 MMF의 추천 용량이 2 g/day 임에도 불구하고 본 연구 대상 환자의 평균 투여량은 1136 mg/day으로 대다수의 환자가 추천 용량 미만을 사용하고 있음을 알 수 있었고, 외국 논문 보다 비교적 적은 용량에서도 용량과 위장관계 부작용의 상관성이 있음을 확인할 수 있었다.
- 초기에 시행된 약동학/약력학적 연구에서는 약물에 대한 노출 즉 혈중농도곡선하면적(Area Under the curve, AUC)을 높게 하는 것을 목표로 용량 조절을 한 경우 부작용 발생이 증가되었음을 보여준 바 있다.2) 그러나 효과에 있어서 MPA 혈중 농도 모니터링의 유익성과 달리 부작용 예측에 있어서는 혈중 농도 모니터링의 유익성이 입증되지는 않았다. 최근에 신장이식 환자를 대상으로 12개월간 시행된 무작위배정, 다기관, 임상 시험인 APOMYGRE 임상 시험(N=137)과 FDCC (the Fixed Dose Versus Concentration Controlled) 임상 시험(N=901) 둘 다 고정 용량 투여와 농도에 따른 용량 조절 투여 사이에 MMF 관련 부작용 발현율의 차이를 입증하지 못했다.
- 최근에 신장이식 환자를 대상으로 12개월간 시행된 무작위배정, 다기관, 임상 시험인 APOMYGRE 임상 시험(N=137)과 FDCC (the Fixed Dose Versus Concentration Controlled) 임상 시험(N=901) 둘 다 고정 용량 투여와 농도에 따른 용량 조절 투여 사이에 MMF 관련 부작용 발현율의 차이를 입증하지 못했다.3),4) 최근 발표된 Opticept 임상 시험 결과에서도 MPA 농도에 따른 용량 조절과 고정 용량 투여 사이 부작용 발생률 및 감염 발생률에 있어서 통계적으로 유의한 차이를 확인하지 못했다.5)
- 7), 8), 9) 이들 임상 시험에서는 MMF 1일 2g의 용량에서의 우월성을 입증했으며, 이 최적의 용량인 2 g/day 사용에서도 혈액학적 부작용, 위장관계 부작용이 관찰이 되었으며, 이로 인해서 감량이 필요하거나 일시적인 투여 중단이 필요한 경우가 있어 MMF의 부작용은 MMF의 효과적인 사용을 저해할 수 있다. 두 무작위 배정 임상 시험에서는 MPA의 다음 약물 투여 전 농도(Cmin) 또는 AUC와 부작용 발생의 상관성을 확인하지 못했으며,4), 10) 신이식 환자에서 MPA 약동학적 파라미터와 부작용의 상관성을 조사한 연구에서는 부작용 발생 환자군의 MPA Cmin과 MPA AUC가 모두 높았지만 MPA AUC와만 통계적인 유의성을 확인할 수 있었으며, 투여 후 30분째의 MPA 농도가 높은 것이 높은 부작용 발생률과 상관성이 있음을 확인한 바 있어 아직도 MMF의 부작용의 예측 인자는 명확히 밝혀져 있지 않다.
- A 그룹과 혈액학적 부작용 발생 환자 그룹(D 그룹)을 비교한 결과 연령이 A 그룹에 비해서 유의하게 높았으며(52세 vs 37세), 시작 시점과 혈액학적 부작용 발생 시점의 혈청 알부민 농도 모두 유의하게 낮았다(Table 2). 그 외 통계학적으로 유의하게 차이를 나타난 인자로는 투약 시작 시점의 ANC, Scr, 부작용 발생 시점의 투약용량(mg/day), WBC, ANC 등이 있었다.
- MMF 부작용으로 인한 투여 중지에 영향을 미치는 요인에 대한 단변량 분석에서는 연령(Odd ratios (OR), 1.06), 시작 시점의 단위 체표면적 당 투여 용량(OR, 1.00), 투여 시작 시점의 Scr (OR, 0.89), 시작 시점의 Alb (OR, 0.35)과 중단 시점의 Alb (OR, 0.04) 이었다. 다변량 분석에서는 시작 시점의 단위 체표면적 당 투여 용량과 시작 시점과 중단 시점의 Alb이 MMF 부작용으로 인한 투여 중지를 예측할 수 있는 인자로 확인되었다(Table 3).
- 그 외 통계학적으로 유의하게 차이를 나타난 인자로는 투약 시작 시점의 ANC, Scr, 부작용 발생 시점의 투약용량(mg/day), WBC, ANC 등이 있었다. MMF 혈액학적 부작용 발생을 예측하는 요인을 확인하고자 시행한 단변량 분석에서는 연령(OR, 1.08), 투여 시작 시점의 Alb (OR, 0.23)과 부작용 발생 시점의 Alb (OR, 0.08)이 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 다변량 분석에서는 부작용 발생 시점의 Alb (OR, 0.
- 위장관계 부작용 발생 환자 그룹(E 그룹)는 대조 그룹에 비해서 초기 용량(체중당 용량, 체표면적당 용량)이 유의하게 높았으며, 부작용 발생 시점의 혈청 알부민 농도도 유의하게 낮았다(Table 2). MMF의 위장관계 부작용 발생에 미치는 요인의 단변량 분석에서는 초기 체중 당 용량(OR, 1.17), 체표면적당 용량(OR, 1.01), 투여 시작 시점의 WBC (OR, 1.24), 부작용 발생 시점의 Alb (OR, 0.05)가 유의한 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 다변량 분석에서는 시작 시점의 단위체중 당 용량(OR, 1.
- 결론적으로 대상기간 중 MMF를 투약 받은 환자 154명 중 부작용 발생으로 인해 MMF 투약을 중지한 사례는 모두 59명으로 38%를 차지하였다.
- 08)이 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 다변량 분석에서는 부작용 발생 시점의 Alb (OR, 0.14)과 환자 연령(OR 1.07)이 유의한 변수로 확인되었다(Table 3).
- 04) 이었다. 다변량 분석에서는 시작 시점의 단위 체표면적 당 투여 용량과 시작 시점과 중단 시점의 Alb이 MMF 부작용으로 인한 투여 중지를 예측할 수 있는 인자로 확인되었다(Table 3).
- 05)가 유의한 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 다변량 분석에서는 시작 시점의 단위체중 당 용량(OR, 1.31)과 부작용 발생 시점의 Alb (OR, 0.01)이 유의한 영향을 미치는 것으로 확인되었다(Table 3).
- 위장관계 부작용의 경우에는 혈청 알부민 농도 이외에 투여 용량이 유의한 영향을 미치는 인자로 나왔으며, 이는 단위 체중당 투여량, 체표면적당 투여량 모두 유의한 차이를 나타냈다. 또한 투여 용량 그룹별 분석에서도 고용량 투여 그룹에서 위장관계 부작용의 발생률이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.
- 본 연구를 통해서 실제 임상 진료 환경에서의 MMF 사용으로 인한 부작용 발생률 및 이로 인한 투약 감량 및 중단의 발생률을 확인할 수 있었으며, 혈액학적 부작용의 발생에는 환자의 연령과 혈청 알부민 농도가 영향을 주며, 위장관계 부작용 발생에는 투여 시작 시점의 용량, 혈청 알부민 농도가 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 환자의 연령이 높거나, 체중이나 혈청 알부민 농도가 낮은 환자의 경우 부작용 발현에 더욱 유의해야 하며, 일상적인 MPA 혈중 농도 모니터링이 도입될 경우 이들 환자에서의 혈중농도 모니터링을 우선적으로 고려할 수 있을 것으로 사료된다.
- 3%로 보고한 것과 유사한 결과이다. 본 연구에서 투여를 중단하거나 감량한 사유를 보면 이식 환자의 경우에는 거부 반응의 예방 차원에서 사용하기 때문에 부작용이 발생하지 않으면 용량을 변경하거나 중단하는 경우가 많지 않아 부작용 발생 이외의 원인은 거의 없었으며, SLE 환자를 포함한 비이식 환자는 질병의 치료 목적에서 사용하였기 때문에 호전이나 효과 없음 또는 치료 스케줄에 따라서 증량 또는 감량하는 경우가 있음을 확인할 수 있었다.
- 본 연구의 전체 대상 환자가 평균 44세로 비교적 젊은 층에 속하였지만 혈액학적 부작용 발생 환자나 부작용으로 인해 투여를 중단한 환자의 경우 대조 그룹에 비해서 평균 연령이 유의하게 높았으며, 따라서 대상 환자가 연령이 높을수록 혈액학적 부작용이 발생할 가능성이 높고, 그리고 전체적으로 부작용 발생으로 인해 투여 중단될 가능성이 더 높음을 확인할 수 있었다.
- 이런 부작용 발생은 투약 후 평균 139일 후 나타났다. 부작용 별로 나누어 보면 혈액학적 이상의 부작용이 평균 143일, 위장관계 부작용이 평균 161일, 기타 부작용이 평균 92일만에 나타났지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 적응증별로 보면 이식의 경우 부작용 발현율이 평균 127일, 기타 질환의 경우 183일로 이식의 경우 부작용 발현이 더 이른 시기에 나타나는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다.
- 이 외에 투여 시작 시점의 WBC, Scr, TB도 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 부작용으로 인한 용량 감량 그룹(C 그룹) 역시 대조군에 비해서 투여 시작 및 종료 시점의 혈청 알부민 농도가 유의하게 낮았다(Table 2).
- 부작용으로 인해 용량이 감량 또는 중지시키는 것에 기여하는 인자로는 단변량 분석에서는 연령(OR, 1.05), 투여 시작 시점의 Alb (OR, 0.36), 감량 또는 중단 시점의 Alb(OR, 0.04)으로 확인되었으며, 다변량 분석에서는 감량 또는 중단 시점의 Alb (OR, 0.04)만이 부작용 발생으로 인한 용량 감량 및 중단을 예측하는 것으로 나타났다.
- 부작용이 발생하지 않은 환자 그룹(A그룹)을 대조군으로 하여 부작용으로 인한 투여 중지 그룹(B 그룹)을 비교한 결과 B 그룹의 연령이 A 그룹의 연령 보다 통계학적으로 유의하게 높았다(51세 vs. 37세, p<0.05).
- 위장관계 부작용 발생 환자 그룹(E 그룹)는 대조 그룹에 비해서 초기 용량(체중당 용량, 체표면적당 용량)이 유의하게 높았으며, 부작용 발생 시점의 혈청 알부민 농도도 유의하게 낮았다(Table 2). MMF의 위장관계 부작용 발생에 미치는 요인의 단변량 분석에서는 초기 체중 당 용량(OR, 1.
- 위장관계 부작용의 경우에는 혈청 알부민 농도 이외에 투여 용량이 유의한 영향을 미치는 인자로 나왔으며, 이는 단위 체중당 투여량, 체표면적당 투여량 모두 유의한 차이를 나타냈다. 또한 투여 용량 그룹별 분석에서도 고용량 투여 그룹에서 위장관계 부작용의 발생률이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.
- 1). 적응증 별로 이식 환자와 비이식 환자를 비교해볼 때 두 환자군 모두에서 부작용 발생의 비중이 가장 높았으며, 비이식 환자의 경우에는 이식 환자와 달리 효과없음, 호전이나 치료 스케줄 상의 변경 등으로 중단한 경우가 있음을 확인할 수 있었다.
- 부작용 별로 나누어 보면 혈액학적 이상의 부작용이 평균 143일, 위장관계 부작용이 평균 161일, 기타 부작용이 평균 92일만에 나타났지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 적응증별로 보면 이식의 경우 부작용 발현율이 평균 127일, 기타 질환의 경우 183일로 이식의 경우 부작용 발현이 더 이른 시기에 나타나는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다.
- 전체 MMF 투여 환자 중 부작용 발생 환자는 82명으로 53%을 차지하였으며 그 중에서 혈액학적 이상이 발생한 환자는 38명으로 전체 MMF 투여 환자 중 25%, 위장관계 부작용 발생 환자는 28명으로 18%이었다. 이런 부작용 발생은 투약 후 평균 139일 후 나타났다.
- 본 연구에서는 임상 시험이 아닌 실제 진료 환경에서의 MMF의 부작용 발현 양상을 확인할 수 있었다. 전체 MMF 투여 환자 중 부작용을 경험한 환자는 53%였으며, 부작용 발생으로 인해서 MMF 투여를 중단한 환자는 38%로 비교적 많은 환자가 부작용으로 인해 투여를 중단하였다. 이는 van Gelder 등의 다기관 이중맹검 무작위 배정 연구에서 보고된 하나 이상의 부작용 경험한 환자가 75%이고, 부작용으로 인해 중단한 환자가 25.
- 투여 용량 1 g/day 미만에서는 75%에서 부작용이 나타나지 않았고, 혈액학적 부작용이 12.5%, 위장관계 부작용이 6.3%에서 나타난 반면, 1.5 g/day 초과한 용량에서는 22.2%에서 부작용이 나타나지 않았고, 혈액학적 부작용이 11.1%, 위장관계 부작용이 44.4%에서 나타났다. 위장관계 부작용 발생은 고용량 투여 그룹에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났으나 혈액학적 부작용은 통계학적으로 유의성을 확인할 수 없었다.
- 154명 중 투여 중지 환자가 97명으로 63%을 차지했으며, 감량한 환자가 31명(20%), 용량을 증량하거나 유지한 환자가 26명(17%)이었다. 투여 중단 및 감량의 사유는 부작용 발생이 64%로 가장 많은 비중을 차지 하였으며, 기타 효과 없음이나 호전, 스케줄로 인한 중단 및 변경의 원인이 있었다(Fig. 1). 적응증 별로 이식 환자와 비이식 환자를 비교해볼 때 두 환자군 모두에서 부작용 발생의 비중이 가장 높았으며, 비이식 환자의 경우에는 이식 환자와 달리 효과없음, 호전이나 치료 스케줄 상의 변경 등으로 중단한 경우가 있음을 확인할 수 있었다.
후속연구
- 본 연구는 후향적인 의무기록 검토로 용량을 유지하거나 증량한 군을 부작용이 발생하지 않았다는 것을 가정하여 대조 그룹으로 분석하였으나 실제 기록되지 않거나 의사가 파악하지 못한 부작용 발생 환자가 전혀 없었다는 것을 배제할 수 없는 한계점이 있으며, 본 연구에서 밝혀진 요인으로는 MMF와 관련된 부작용 발생의 위험 인자를 설명하는 데에는 한계가 있었다. 향후 보다 정확한 MMF 부작용 발생에 영향을 미치는 요인을 규명하기 위해서는 MPA의 대사에 관여하여 부작용 발현에 영향을 미칠 수 있는 UDP-glucuronosyl transferase (UDPGT) 효소의 유전적 polymorphism, 약동학적 연구가 동시에 이루어져야 할 것으로 사료된다.
- 본 연구에서 병용 약물 중 위장관계 부작용의 발현에 영향을 줄 수 있는 인자로 위장관 보호제의 투여를 고려할 수 있으나 다양한 종류의 위장관 보호제가 투여되고 있으며, 일반적으로 주 치료제에 비해서 환자의 복약순응도가 낮은데 비해서 이에 대한 확인을 할 수 없는 상태이어서 이의 영향에 대한 분석을 시행하지 못한 것이 본 연구에서의 한계점 중 하나라고 판단된다.
- 이후 발표된 신장 이식 환자에서 5년간 공개 라벨 전향적인 임상 추적 관찰 연구에서는 MPA AUC 모니터링으로 백혈구감소증 또는 빈혈을 예방하는 데에는 일부 유효성이 있으나 설사 또는 감염의 발현 감소에 있어서 MPA AUC 모니터링의 유용성을 확인하지 못했다.6)
- 본 연구는 후향적인 의무기록 검토로 용량을 유지하거나 증량한 군을 부작용이 발생하지 않았다는 것을 가정하여 대조 그룹으로 분석하였으나 실제 기록되지 않거나 의사가 파악하지 못한 부작용 발생 환자가 전혀 없었다는 것을 배제할 수 없는 한계점이 있으며, 본 연구에서 밝혀진 요인으로는 MMF와 관련된 부작용 발생의 위험 인자를 설명하는 데에는 한계가 있었다. 향후 보다 정확한 MMF 부작용 발생에 영향을 미치는 요인을 규명하기 위해서는 MPA의 대사에 관여하여 부작용 발현에 영향을 미칠 수 있는 UDP-glucuronosyl transferase (UDPGT) 효소의 유전적 polymorphism, 약동학적 연구가 동시에 이루어져야 할 것으로 사료된다.
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