지골피, 동충하초, 가시오가피 복합추출물이 고포도당 조건에서 배양한 HepG2 세포의 당대사 관련 효소 활성에 미치는 영향 Effects of Mixed Extract from Lycium chinense, Cordyceps militaris, and Acanthopanax senticosus on Glucose-Regulating Enzymes of HepG2 in Hyperglycemic Conditions원문보기
본 연구는 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물을 고포도당 조건(4.5 g/L)에서 배양한 HepG2 세포를 이용하여 당대사 관련 주요 효소인 glucokinase, acetyl CoA carboxylase의 활성을 RT-PCR과 western blotting 방법을 이용하여 측정하였다. 복합추출물을 HepG2 세포에 24시간 처리한 후 GK mRNA와 protein의 발현 양을 측정한 결과 각각 $168{\pm}0.04%$, $182.4{\pm}0.03%$로 증가하였으며, ACC 효소의 활성은 고포도당으로 배양하였을 때 ACC mRNA 및 protein 발현 양은 각각 $127.3{\pm}0.02%$, $126.7{\pm}0.24%$로 증가 하였다. 결론적으로 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물이 GK 및 ACC mRNA 발현을 증가시킴으로써 항당뇨 효과를 나타냄을 관찰하였다.
본 연구는 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물을 고포도당 조건(4.5 g/L)에서 배양한 HepG2 세포를 이용하여 당대사 관련 주요 효소인 glucokinase, acetyl CoA carboxylase의 활성을 RT-PCR과 western blotting 방법을 이용하여 측정하였다. 복합추출물을 HepG2 세포에 24시간 처리한 후 GK mRNA와 protein의 발현 양을 측정한 결과 각각 $168{\pm}0.04%$, $182.4{\pm}0.03%$로 증가하였으며, ACC 효소의 활성은 고포도당으로 배양하였을 때 ACC mRNA 및 protein 발현 양은 각각 $127.3{\pm}0.02%$, $126.7{\pm}0.24%$로 증가 하였다. 결론적으로 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물이 GK 및 ACC mRNA 발현을 증가시킴으로써 항당뇨 효과를 나타냄을 관찰하였다.
This study investigated the anti-diabetic effects of the mixed water extract (JDG 100) composed of Lycii Cortex, Acanthopanax senticosus and Cordyceps militaris on glucose-regulating key enzymes such as glucokinase (GK), acetyl-CoA carboxylase (ACC). In the current study, HepG2 cells were exposed to...
This study investigated the anti-diabetic effects of the mixed water extract (JDG 100) composed of Lycii Cortex, Acanthopanax senticosus and Cordyceps militaris on glucose-regulating key enzymes such as glucokinase (GK), acetyl-CoA carboxylase (ACC). In the current study, HepG2 cells were exposed to pathological condition such as hyperglycemic condition (4.5 g glucose/L) with JDG 100 and then experiments such as RT-PCR and Western blotting were carried out. JDG 100 treated cells increased to $168{\pm}0.04%$ and $182.4{\pm}0.03%$ in GK mRNA and protein expressions, respectively, compared to control. Treatment of the JDG 100 up-regulated ACC mRNA ($127.3{\pm}0.02%$) and protein ($126.7{\pm}0.24%$) of HepG2 cells in the high glucose media. These observations suggest that JDG 100 mixed water extract may have a potential as an anti-diabetic agent in type 2 diabetes mellitus.
This study investigated the anti-diabetic effects of the mixed water extract (JDG 100) composed of Lycii Cortex, Acanthopanax senticosus and Cordyceps militaris on glucose-regulating key enzymes such as glucokinase (GK), acetyl-CoA carboxylase (ACC). In the current study, HepG2 cells were exposed to pathological condition such as hyperglycemic condition (4.5 g glucose/L) with JDG 100 and then experiments such as RT-PCR and Western blotting were carried out. JDG 100 treated cells increased to $168{\pm}0.04%$ and $182.4{\pm}0.03%$ in GK mRNA and protein expressions, respectively, compared to control. Treatment of the JDG 100 up-regulated ACC mRNA ($127.3{\pm}0.02%$) and protein ($126.7{\pm}0.24%$) of HepG2 cells in the high glucose media. These observations suggest that JDG 100 mixed water extract may have a potential as an anti-diabetic agent in type 2 diabetes mellitus.
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문제 정의
본 연구에서는 지골피, 동충하초, 가시오가피를 일정비율로 혼합한 복합추출물을 고포도당 조건에서 배양한 HepG2 세포에 처리하여 glucokinase(GK)와 acetyl-CoA carboxylase(ACC) mRNA 및 단백질 발현의 변화를 RT-PCR, western blotting 등의 실험을 통해 알아보고자 하였다.
제안 방법
First-stand cDNA를 합성하기 위하여 SuperScript Ⅲ reverse transcriptase(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하였다. Oligo(dT)15 primer(500 μg/mL) 1 μL, dNTP mix(10 mM) 1 μL, 추출한 RNA 2 μg와 RNase free water로 11 μL을 맞추고 65°C에서 5분간 반응시킨 후 5배 first-stand 완충용액 4 μL, nuclease free water 1 μL, DTT(100 mM) 2 μL, SuperScript Ⅲ reverse transcriptase 1 μL를 섞어 9μL씩 각 PCR tube에 더한 후 42°C에서 50분, 70°C에서 15분간 반응시켜 cDNA를 합성하였다.
GoTaq Green Master 10 μL, nuclease free water 8 μL, forward primer(15 μM)와 reverse primer(15 μM)를 각각 0.5 μL, 합성한 first-stand cDNA 1 μL를 PCR tube에 넣은 후 PCR를 실행하였다.
HepG2 세포를 96-well plates에 1×106 cells/mL 농도로 100 μL씩 분주한 뒤 24시간 동안 배양한 후 FBS와 1% penicillin-streptomycin이 첨가되지 않은 배지에 각각의 지골피, 동충하초, 가시오가피 물 추출물을 농도별(0, 100, 250, 500, 1000, 2000 μg/mL)로 제조한 후 세포에 처리하여 37℃C, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하였다.
내부표준 유전자인 18S PCR 조건은 95°C에서 3분(1 cycle), 95°C에서 30초, 55°C에서 30초 그리고 72°C에서 30초(25 cycles), 72°C에서 5분(1 cycle)이었다. PCR 산물은 0.002% ethidium bromide가 첨가한 1.2% agarose gel에 100 V에서 30분간 전기영동한 후 자외선 광으로 유전자 발현정도를 알아보았다. 그 밴드의 강도를 SigmaGel(Jandel Scientific, San Rafael, USA)소프트웨어에 의해 분석 정량하였다.
각 시료는 정선, 건조하여 완전히 분쇄한 후 10.7배 증류수를 가하여 60℃에서 24시간 동안 교반하면서 유효성분을 추출하였다. 이를 실온에서 방냉하고 여과한 다음 감압농축기(SB-1000, EYELA, Tokyo, Japan)로 농축하였고, 시료를 동결건조기(FD 8508, IlShin, Yangju, Korea)를 이용하여-70℃에서 건조한 시료를 냉동보관하면서 최종 농도 1 mg/mL이 되도록 조정하여 실험에 이용하였다.
2% agarose gel에 100 V에서 30분간 전기영동한 후 자외선 광으로 유전자 발현정도를 알아보았다. 그 밴드의 강도를 SigmaGel(Jandel Scientific, San Rafael, USA)소프트웨어에 의해 분석 정량하였다.
1% Tween 20과 5% 탈지분유를 함유한 Tris-buffered saline(TBS)에 1시간 동안 반응시킴으로써 blocking 하였다. 그 후 1차 antibody(GK, Santa Cruz Biotechnology, Sanra Cruz, CA, USA; ACC, Epitomics, Burlingame, CA, USA)가 첨가된 용액에서 상온에서 1시간 동안 혼합한 후 TBST(TBS containing 0.1% tween20)로 5분간 3차례에 걸쳐 세척하였다. 그런 다음 membrane은 2차 Goat anti-rabbit IgG conjugates horseradish peroxidase antibody(Santa Cruz Biotechnology)가 첨가된 용액을 넣고 상온에서 1시간 동안 혼합한 후 5분 단위로 3차례에 걸쳐 세척하였다.
이를 실온에서 방냉하고 여과한 다음 감압농축기(SB-1000, EYELA, Tokyo, Japan)로 농축하였고, 시료를 동결건조기(FD 8508, IlShin, Yangju, Korea)를 이용하여-70℃에서 건조한 시료를 냉동보관하면서 최종 농도 1 mg/mL이 되도록 조정하여 실험에 이용하였다. 기능성 소재의 항당뇨 활성을 상승시킬 수 있는 제품 개발의 일환으로 지골피, 동충하초, 가시오가피 물 추출물을 1:3:3 비율로 혼합하여 복합물을 제조하였고, 이를 분석에 이용하였다.
당대사 관련 주요 효소들의 유전자 발현량을 측정하기 위하여 cDNA로 RT-PCR을 실시하였다. GoTaq Green Master 10 μL, nuclease free water 8 μL, forward primer(15 μM)와 reverse primer(15 μM)를 각각 0.
45 μm, PROTAIN nitrocellulose transfer membrane, Schleicher & Schuell BioScience, Keene, NH, USA)으로 단백질을 전이하였다. 비특이적 단백질 결합 부분은 0.1% Tween 20과 5% 탈지분유를 함유한 Tris-buffered saline(TBS)에 1시간 동안 반응시킴으로써 blocking 하였다. 그 후 1차 antibody(GK, Santa Cruz Biotechnology, Sanra Cruz, CA, USA; ACC, Epitomics, Burlingame, CA, USA)가 첨가된 용액에서 상온에서 1시간 동안 혼합한 후 TBST(TBS containing 0.
가시오가피는 고농도인 5, 10 mg/mL에서 무처리군과 비교하였을 때 세포독성이 있었으며, 저농도 처리 시에는 변화가 없거나 증가하였다. 이러한 결과를 바탕으로 세포내 GK, ACC의 효소활성을 측정하기 위한 복합추출물의 농도를 지골피 10 mg/mL, 동충하초 0.1 mg/mL, 가시오가피 1 mg/mL로 결정하여 1:3:3 비율로 혼합하였다.
대상 데이터
내부표준단백질은 α-tubulin(Santa Cruz Biotechnology)을 사용하였다.
본 실험에 사용된 지골피, 동충하초, 가시오가피는 2008년 춘천시 소재 건재상에서 국내산 시료로 구입하여 정선, 수세 후 분쇄기로 균일하게 분쇄하여 냉장보관하면서 이용하였다.
HepG2 세포는 인간 hepatoma cell line으로 일반 hepatocyte의 기능을 모두 가지고 있고 증식률이 빠르기 때문에 간 대사 연구자가 매우 선호하는 세포이다. 본 연구의 목표인 고포도당의 병적상태에서 실험을 진행하기엔 정상 세포의 경우 세포사멸에 의해 3～4일 밖에 살지 못하고 시간이 지남에 따라 효소의 활성이 변하는 단점이 있으므로 재현성이 높고 유지관리가 편리하며 세포가 무한증식하게 되는 HepG2 세포를 사용하였다.
Oligo(dT)15 primer(500 μg/mL) 1 μL, dNTP mix(10 mM) 1 μL, 추출한 RNA 2 μg와 RNase free water로 11 μL을 맞추고 65°C에서 5분간 반응시킨 후 5배 first-stand 완충용액 4 μL, nuclease free water 1 μL, DTT(100 mM) 2 μL, SuperScript Ⅲ reverse transcriptase 1 μL를 섞어 9μL씩 각 PCR tube에 더한 후 42°C에서 50분, 70°C에서 15분간 반응시켜 cDNA를 합성하였다. 실험에 사용한 primer sequence는 GK-F-5`-CTG GAC GAC AGA GCC AGG AT, R-5`-TCA CCA TTG CCA CCA CAT CCA T; ACCF-5`-GAT GTA CAT CGG CTG AGT GA, R-5`-ATC CAT TCA TTA CAT TGA CC를 사용하였으며, 내부 표준 유전자로 사용한 18S는 F-5`-GAG CCT GAG AAA CGG CTA C, R-5`-CCC ATT ATT CCT AGC TGC G를 사용하였다.
인간 간암 세포주인 HepG2 세포는 한국세포주은행(Seoul, Korea)으로부터 분양받아 사용하였다. HepG2 세포는 고포도당(4.
데이터처리
실험에서 얻어진 결과의 통계적 유의성은 GraphPad InStat(GraphPad InStat Version 3.0, 2003) 통계 package를 이용하여 평균±표준오차로 나타내었고, 대조군과 처리군의 통계적 유의성을 Tukey-Kramer multiple comparisons test에 의하여 검정하였다.
이론/모형
그런 다음 membrane은 2차 Goat anti-rabbit IgG conjugates horseradish peroxidase antibody(Santa Cruz Biotechnology)가 첨가된 용액을 넣고 상온에서 1시간 동안 혼합한 후 5분 단위로 3차례에 걸쳐 세척하였다. 발색은 enhanced chemiluminescence method를 이용하여 x-ray 필름에 감광시켰다. 밴드의 강도는 SigmaGel 소프트웨어에 의해 분석 정량하였다.
발색은 enhanced chemiluminescence method를 이용하여 x-ray 필름에 감광시켰다. 밴드의 강도는 SigmaGel 소프트웨어에 의해 분석 정량하였다. 내부표준단백질은 α-tubulin(Santa Cruz Biotechnology)을 사용하였다.
본 연구는 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물을 고포도당 조건(4.5 g/L)에서 배양한 HepG2 세포를 이용하여 당대사 관련 주요 효소인 glucokinase, acetyl CoA carboxylase의 활성을 RT-PCR과 western blotting 방법을 이용하여 측정하였다. 복합추출물을 HepG2 세포에 24시간 처리한 후 GK mRNA와 protein의 발현 양을 측정한 결과 각각 168±0.
세포 생존율은 Chung 등(28)에 의한 MTT(3-[4,5-dimethylthiazole-2-yl]-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide) 환원 방법을 이용하여 측정하였다. HepG2 세포를 96-well plates에 1×106 cells/mL 농도로 100 μL씩 분주한 뒤 24시간 동안 배양한 후 FBS와 1% penicillin-streptomycin이 첨가되지 않은 배지에 각각의 지골피, 동충하초, 가시오가피 물 추출물을 농도별(0, 100, 250, 500, 1000, 2000 μg/mL)로 제조한 후 세포에 처리하여 37℃C, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하였다.
HepG2 세포에 복합추출물을 처리했을 때 무처리군과 비교하여 ACC 효소의 mRNA는 127.3±0.02%로 수치적으로 증가되었으며, protein 발현은 126.7±0.24%로 유의적인 증가를 나타내었다(p<0.05).
24%로 증가하였다. 결론적으로 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물이 GK 및 ACC mRNA 발현을 증가시킴으로써 항당뇨 효과를 나타냄을 관찰하였다.
고포도당 조건에서 배양한 HepG2 세포에 복합추출물을 처리하였을 때 GK mRNA와 protein은 고포도당 배지 무처리군에 비해 168±0.04%, 182.4±0.03%로 발현양이 유의적으로 증가하였다(p<0.001).
복합추출물을 HepG2 세포에 24시간 처리한 후 GK mRNA와 protein의 발현 양을 측정한 결과 각각 168±0.04%, 182.4±0.03%로 증가하였으며, ACC 효소의 활성은 고포도당으로 배양하였을 때 ACC mRNA 및 protein 발현 양은 각각 127.3±0.02%, 126.7±0.24%로 증가하였다.
1과 같다. 지골피는 모든 농도에서 무처리군과 비교한 결과 변화가 없거나 증가하였으며, 동충하초는 무처리군과 비교한 결과 0.05, 0.1 mg/mL을 제외한 모든 처리군에서 세포독성을 나타내었다. 가시오가피는 고농도인 5, 10 mg/mL에서 무처리군과 비교하였을 때 세포독성이 있었으며, 저농도 처리 시에는 변화가 없거나 증가하였다.
후속연구
한편, 최근 고지방 사료에 rosiglitazone과 fenofibrate를 섭취시킨 당뇨유발 쥐의 간과 근육조직에서 ACC mRNA 발현량 및 중성지방, 유리지방산이 대조군에 비교하였을 때 감소하였고 인슐린 민감성을 증가시켜 항당뇨 효능이 있다고 제시하였다(37). 따라서 천연소재 복합추출물이 다른 조직에서 ACC의 발현 정도 및 당뇨의 상관관계에 대한 좀 더 심도있는 연구가 진행되어져야 할 것이다.
ACC 효소는 pyruvate가 TCA cycle을 통해 에너지를 생성하고 잉여의 glucose를 지방으로 전환하는데 관여하는 효소로써 세포내로 들어온 glucose가 소모되는데 관여한다. 본 연구에서 ACC를 활성화시킨 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물이 당뇨를 개선해 줄 것으로 사료된다. 한편, 최근 고지방 사료에 rosiglitazone과 fenofibrate를 섭취시킨 당뇨유발 쥐의 간과 근육조직에서 ACC mRNA 발현량 및 중성지방, 유리지방산이 대조군에 비교하였을 때 감소하였고 인슐린 민감성을 증가시켜 항당뇨 효능이 있다고 제시하였다(37).
이러한 관점에서 지골피, 동충하초, 가시오가피의 복합추출물이 GK mRNA 발현을 증가시켜 항당뇨 효과를 나타낼 수 있는 것으로 생각되며, 차후 복합추출물에 대하여 인슐린과 GK의 상관관계를 증명하기 위한 좀 더 심도 있는 연구가 진행되어져야 한다고 판단된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
약용 식물 중 지골피는 어떤 효능이 있는가?
지골피(Lycii cortex) 구기자나무의 근피로써 독특한 향이 나며 당뇨와 해열, 혈압강하 작용(5,6)이 있으며, 동충하초(Cordyceps militaris) 나비목의 유충 또는 번데기를 기주로 하는 곤충 기생균의 일종으로 당뇨 쥐에서 혈당강하 작용(7) 및 면역세포 탐식능 강화작용, 항산화 작용(8), 항암 작용(9) 등의 다양한 효능이 알려져 있다. 가시오가피(Acanthopanax senticosus) 두릅나무과의 식물로 항암 작용(10), 항피로(11), 항당뇨(12) 작용이 있다.
제2형 당뇨병은 전체 당뇨의 몇 퍼센트에 해당하는가?
전체 당뇨의 90%에 해당하는 제2형 당뇨병은 근육, 간, 지방조직에서 다양한 요인에 의해 인슐린 작용이 저하되어 췌장의 베타세포가 인슐린 저항성을 극복할 수 있을 만큼 인슐린을 분비하지 못하여 상승된 혈당을 제거하지 못한 결과로 높은 혈중 포도당 농도가 지속될 때 유발된다(1-3). 당뇨에 의한 만성적인 고혈당은 당뇨병성 망막변증, 신장 기능 장애 및 동맥경화증 등의 급·만성 합병증을 유도하는 것으로 알려져 있으나 아직까지 근원적으로 치료할 수 있는 약물을 개발하지 못하고 있는 실정이며(4), 근래에 와서는 오랫동안 민간약용으로 쓰여온 약용 식물의 혈당강하효과에 대한 관심이 증대되고 이 분야에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
당뇨에 의한 만성적인 고혈당은 무엇을 유도하는 것으로 알려져 있는가?
전체 당뇨의 90%에 해당하는 제2형 당뇨병은 근육, 간, 지방조직에서 다양한 요인에 의해 인슐린 작용이 저하되어 췌장의 베타세포가 인슐린 저항성을 극복할 수 있을 만큼 인슐린을 분비하지 못하여 상승된 혈당을 제거하지 못한 결과로 높은 혈중 포도당 농도가 지속될 때 유발된다(1-3). 당뇨에 의한 만성적인 고혈당은 당뇨병성 망막변증, 신장 기능 장애 및 동맥경화증 등의 급·만성 합병증을 유도하는 것으로 알려져 있으나 아직까지 근원적으로 치료할 수 있는 약물을 개발하지 못하고 있는 실정이며(4), 근래에 와서는 오랫동안 민간약용으로 쓰여온 약용 식물의 혈당강하효과에 대한 관심이 증대되고 이 분야에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
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