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제안 방법
- 따라서 「대한약전외 의약품 기준」에 수재되어 있는 방법에 따라 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정에 대한 대조약, 시험약에 대한 함량시험을 실시하였다.
- 정확성의 경우 도베실산칼슘 표준용액과 제제 희석액을 혼합하여 정확성시험용액 I, II, III(도베실산칼슘 및 아세피필린으로서 각각 약 10, 30, 60 µg/ml 해당량)을 조제하여 분석하였고 분석법의 전 조작을 각 농도 당 3회씩 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 계산하여 정확성을 평가하였다.
- 7) 따라서 국내유통 의약품의 품질관리 제고와 의약품 규격의 국제화를 위해 용출규격이 미설정된 품목에 대한 용출을 연구하여 규격을 새로 설정하는 것이 시급히 요구되고 있다.8,9) 이에 본 연구에서는 「대한약전외 의약품 기준」에 수재된 의약품 중 용출규격이 설정되지 않은 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정을 선정하여 용출 시험 분석을 위한 새로운 HPLC 분석법을 검증시험을 통해 확립하고, 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」10)을 기본으로 하여 용출시험을 실시하였다. 시험결과를 토대로 용출시험 규격을 설정하였고 이를 실험실간 교차시험을 통해 검증하였다.
- 도베실산칼슘 및 아세피필린 각각 약 40 µg/ml 농도의 표준용액 및 제제희석액을 Table III, Table IV의 분석방법으로 측정하여 얻은 크로마토그램 및 스펙트럼을 이용하여 주성분 피크의 간섭여부를 확인하여 특이성을 검토하였다.
- 도베실산칼슘 정 및 아세피필린 정 − 대조약 A-1 및 E-1에 대하여 대한약전 일반정보 「경구용의약품의 용출 규격 설정지침」 에 따라 예비시험 조건(Table II)을 설정하여 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물을 시험액으로 하여 용출양상을 비교·검토하였다.
- 도베실산칼슘 정 및 아세피필린 정의 용출시험조건 설정을 위해 각각 대조약과 시험약을 선정하여 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」에 따라 각 용출액(물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8) 에 대한 용출 패턴을 확인하기 위해 예비시험을 수행하였다. 예비시험 결과를 바탕으로 용출액을 물로 선정하여 본 시험을 수행한 결과 용출조건을 설정할 수 있는 자료를 확보하였다.
- 시험결과를 토대로 용출시험 규격을 설정하였고 이를 실험실간 교차시험을 통해 검증하였다. 또한 국내유통 의약품 중에서 대조약 이외의 제품을 시험약으로 선정하여 확립된 시험방법으로 시험하여 예상 용출규격에 적용해 보았다. 본 연구결과는 용출시험이 미설정된 제제의 용출규격 설정을 위한 기초자료로 활용되고, 국내 유통 의약품의 품질경쟁 력을 높이는데 기여할 것으로 사료된다.
- 예상용출규격에 해당하는 농도로 정밀성시험용액을 조제하고 이 용액에 대하여 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다. 또한 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법에 따라 정량한계를 구하였다.
- 「대한약전외 의약품 기준」에 수재된 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정의 정량법은 자외가시부흡광도측정법으로 고시되어 있으나, 본 연구에서는 정확성과 신뢰성 향상을 위해 용출시험 분석방법을 액체크로마토그래프법으로 확립하였다. 또한 본 분석조건에서 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계를 검토하여 새로운 HPLC 분석방법에 대한 검증을 하였다(Table III, Table IV).11)
- 또한 표준액은 두 약물 모두 각 시험액에 대하여 약 2, 4, 8, 16, 32 µg/ml가 되도록 조제하여 검량선을 작성하였고, 용출 후 검액은 0.45 µm 멤브레인필터로 여과 후 각 시험액으로 10배 희석하여 흡광도를 측정하였다.
- 예비시험 결과를 바탕으로 용출액을 물로 선정하여 본 시험을 수행한 결과 용출조건을 설정할 수 있는 자료를 확보하였다. 또한, 용출액 중 도베실산칼슘 정 및 아세피필린 정 성분의 분석을 위해 새로운 HPLC분석법을 확립하였고, 타당성을 확인하기 위해 대한약전 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침」에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 확인하였다. 본시험 및 실험실간 교차시험 결과 각 용출시험 규격을 도베실산칼슘 정 및아세피필린 정 모두 용출개시 후 30분에서 85% 이상으로 설정함이 타당하다고 사료된다.
- 본시험 결과 및 실험실간 교차시험 결과를 바탕으로 설정된 용출 규격에 따라 시험약 한 제품 당 검체 6개에 대하여 용출시험을 실시하였다.
- 8,9) 이에 본 연구에서는 「대한약전외 의약품 기준」에 수재된 의약품 중 용출규격이 설정되지 않은 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정을 선정하여 용출 시험 분석을 위한 새로운 HPLC 분석법을 검증시험을 통해 확립하고, 「경구용의약품의 용출 규격 설정 지침」10)을 기본으로 하여 용출시험을 실시하였다. 시험결과를 토대로 용출시험 규격을 설정하였고 이를 실험실간 교차시험을 통해 검증하였다. 또한 국내유통 의약품 중에서 대조약 이외의 제품을 시험약으로 선정하여 확립된 시험방법으로 시험하여 예상 용출규격에 적용해 보았다.
- 예비시험 결과를 바탕으로 선정된 용출시험액 및 용출조건(Table V)으로 도베실산칼슘 정은 대조약 A-1, A-2, A-3에 대하여, 아세피필린 정 대조약 E-1, E-2, E-3에 대하여 한 품목당 검체 12개에 대하여 본시험 및 실험실간 교차시험(실험실 B)을 실시하였다.
- 직선성의 경우 5~80 µg/ ml을 농도범위로 하여 전 과정을 3회 수행하여 각각 직선식을 구하고 각 직선식의 상관계수(R2)로부터 직선성을 평가하였다.
- 특이성, 직선성, 정밀성, 정확성 항목에서 양호한 결과를 나타내었다. 특이성의 경우 각 표준용액과 제제희석액을 시험액(물) 에 용해하여 만든 검액을 HPLC로 측정하여 크로마토그램을 비교하였다. 도베실산칼슘 정 및 아세피필린 정 모두 검액 중 주성분의 피크에서 간섭인자가 없음을 확인하였다(Fig.
- 현재 유통되고 있는 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정 중 대조약을 제외한 다른 품목을 구매하여 도베실산칼슘 정 시험약 B, C 및 D, 아세피필린 정 시험약 F 및 G로 하여 본 시험을 통한 예상 용출규격에 근거하여 용출시험을 진행하였다. 도베실산칼슘 정 시험약 B, C 및 D의 경우 30분에서 6개 검체 평균용출률은 예상 용출규격에 적합한 결과가 나왔다.
대상 데이터
- 용출시험기는 DISTEK사(North Brunswick, NJ, USA) 4300 Dissolution system이 장착된 DISTEK EVOUTION 6300을 사용하였고, 액체크로마토그래프는 Shiseido사(Tokyo, Japan) Nanospace SI-2 system을 사용하였다.
- 「대한약전외 의약품 기준」에 수재된 의약품 중 용출규격이 미설정된 단일성분의 경구용 고형제제 의약품 중 수용성 제제인 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정을 선정한 후 국내 허가현황을 검색하여 각각 대조약과 시험약을 선정하였다(Table I). 대조약은 품목 당 세 개의 다른 제조번호를 가진 제품을, 시험약은 세개의 제조회사에 대하여 각 한 개의 제품을 선정·구매하였다.
- 대조약은 품목 당 세 개의 다른 제조번호를 가진 제품을, 시험약은 세개의 제조회사에 대하여 각 한 개의 제품을 선정·구매하였다.
- 도베실산칼슘 표준품은 일성신약㈜, 아세피필린 표준품은 경동제약(주)에서 분양받아 사용하였으며, 액체크로마토그래프 분석용 메탄올 및 아세토니트릴은 Merck사(Darmstadt, Germany)의 HPLC 등급을 사용하였다. 이외 인산과 아세트산 및 아세트산나트륨은 Simga사(St.
- 도베실산칼슘 표준품은 일성신약㈜, 아세피필린 표준품은 경동제약(주)에서 분양받아 사용하였으며, 액체크로마토그래프 분석용 메탄올 및 아세토니트릴은 Merck사(Darmstadt, Germany)의 HPLC 등급을 사용하였다. 이외 인산과 아세트산 및 아세트산나트륨은 Simga사(St. Louis, USA)에서 구입하여 사용하였다. 용출시험기는 DISTEK사(North Brunswick, NJ, USA) 4300 Dissolution system이 장착된 DISTEK EVOUTION 6300을 사용하였고, 액체크로마토그래프는 Shiseido사(Tokyo, Japan) Nanospace SI-2 system을 사용하였다.
데이터처리
- 정확성의 경우 도베실산칼슘 표준용액과 제제 희석액을 혼합하여 정확성시험용액 I, II, III(도베실산칼슘 및 아세피필린으로서 각각 약 10, 30, 60 µg/ml 해당량)을 조제하여 분석하였고 분석법의 전 조작을 각 농도 당 3회씩 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 계산하여 정확성을 평가하였다. 예상용출규격에 해당하는 농도로 정밀성시험용액을 조제하고 이 용액에 대하여 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다. 또한 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법에 따라 정량한계를 구하였다.
이론/모형
- 「대한약전외 의약품 기준」에 수재된 도베실산칼슘 정과 아세피필린 정의 정량법은 자외가시부흡광도측정법으로 고시되어 있으나, 본 연구에서는 정확성과 신뢰성 향상을 위해 용출시험 분석방법을 액체크로마토그래프법으로 확립하였다. 또한 본 분석조건에서 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계를 검토하여 새로운 HPLC 분석방법에 대한 검증을 하였다(Table III, Table IV).
- 검액 및 표준액을 가지고 물을 대조로 하여 자외가시부흡광도측정법에 따라 시험하여 파장 301 nm에서 흡광도를 측정하여 함량을 계산하였다.
- 도베실산칼슘 정 − 대조약 A-1, A-2, A-3 및 시험약 B, C, D에 대하여 「대한약전외 의약품 기준」 '도베실산칼슘 정' 정량법에 따라 시험하였다.
- 8, 물을 시험액으로 하여 용출양상을 비교·검토하였다. 분석방법은 각 시험액을 대조액으로 하여 자외가시부흡광도측정법에 따라 각각 파장 301 nm 및 273 nm에서 흡광도를 측정하여 용출률을 계산하였다. 또한 표준액은 두 약물 모두 각 시험액에 대하여 약 2, 4, 8, 16, 32 µg/ml가 되도록 조제하여 검량선을 작성하였고, 용출 후 검액은 0.
- 아세피필린 정 − 대조약 E-1, E-2, E-3 및 시험약 F, G, H에대하여 「대한약전외 의약품 기준」 '아세피필린 정' 정량법에 따라 시험하였다.
- 0 ml로 한다. 이들 액을 가지고 0.1 mol/l 염산 10.0 ml에 물을 넣어 100.0 ml로 한 액을 대조액으로 하여 자외가시부흡광도 측정법에 따라 파장 273 nm에서 흡광도를 측정하여 함량을 계산하였다.
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