보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
연구책임자 |
김대덕
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2004-11 |
과제시작연도 |
2004 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO201000016054 |
과제고유번호 |
1470001023 |
사업명 |
식품의약품안전성관리 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
메살라진.생물학적동등성.생체이용률.약물동력학적 파라메타.Calcium dobesilate.Bioequivalence.Bioavailability.Pharmacokinetic parameters.
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초록
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본 연구에서는 메살라진(살로팔크정, 화리약품)의 생체이용률시험을 통하여 동 제제의 표준 생물학적 동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 하였으며 이를 통해 생물학적동등성시험의 활성화 및 약효동등성시험 관리의 효율화에 기여하고자 한다. 제 1 세부기관, 제 2 세부기관 및 제 3 세부기관의 세부기관 별로 각각 메살라진 표준 분석법을 확립하였다. 1차 시험으로 제 1 세부기관에서 건강한 성인 8인을 모집하여 생물학적동등성시험 방법에 따라 대조약인 화리약품의 살로팔크정(메살라진 500 mg)을 경구로 투여한 다음, 취한 혈청시료로부터
본 연구에서는 메살라진(살로팔크정, 화리약품)의 생체이용률시험을 통하여 동 제제의 표준 생물학적 동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 하였으며 이를 통해 생물학적동등성시험의 활성화 및 약효동등성시험 관리의 효율화에 기여하고자 한다. 제 1 세부기관, 제 2 세부기관 및 제 3 세부기관의 세부기관 별로 각각 메살라진 표준 분석법을 확립하였다. 1차 시험으로 제 1 세부기관에서 건강한 성인 8인을 모집하여 생물학적동등성시험 방법에 따라 대조약인 화리약품의 살로팔크정(메살라진 500 mg)을 경구로 투여한 다음, 취한 혈청시료로부터 분석법을 확인하고 채혈시간 등 생물학적동등성시험의 세부사항을 검토하였다. 2차 및 3차 시험을 제 2 세부기관 및 제 3세부기관에서 순차적으로 진행하여 분석법 및 채혈시간 등 생물학적동등성시험의 세부사항을 재검토하였다. 최종적으로 이를 종합하여 메살라진 제제의 생물학적동등성시험의 표준지침을 작성하였다. 다음의 HPLC 분석조건, 즉, 컬럼 (RP-18 column, particle size 5㎛)), 이동상 (Deionized water (pH adjusted 3.0 with perchloric acid) : Methanol : acetonitrile = 60 : 20 : 20 (v/v %)), 유속 (0.8 ml/min), 형광 검출기 (315 ex / 430 em)에서 메살라진을 분석하였다. 혈청 0.5 mL에 내부표준물질로 4-aminosalicylie acid (10 ug/mL in methanol(0.1 M HCl 2% 함유))의 용액 70 uL를 가하여 시료로 한다. 각 시료에 propionic anhydride 20 uL와 7% perchloric acid 500 uL를 가하고 vortex한 후 30분간 실온에 방치하여 제단백시킨 후 4,000 rpm에서 15 분간 원심분리한다. 상등액을 모두 취하여 0.2 um syringe filter로 여과 후 50 uL를 HPLC로 분석하였다.
상기의 분석조건으로 제 1 세부, 제 2 세부 및 제 3 세부 기관 모두에서 순차적으로 분석법을 검증한 결과, 모두 특이성 및 직선성이 양호하게 판명되었으며, 또한, 일내 및 일간 정밀성 및 정확성이 모두 규정 조건을 만족시켰다. 정량한계농도를 50 ng/mL로 결정하였다. 이로부터 혈청(장) 중 메살라진에 대한 본 HPLC분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도, 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성을 갖고 있음을 알 수 있었다. 절식상태 건강한 한국인 성인 남성 16명(두 세부기관 합계)을 대상으로 한 메살라진 제제 500 mg 일회 경구투여 시험 결과, 최종상 반감기(t1/2)는 1.84±1.07 시간, 최고혈청중 농도($C_{max}$)는 3215.43±2452.39 ng/ml, 최고혈청중 농도 도달시간($t_{max}$)은 4.88±1.31 시간으로 나타났다. 한편, AUCt은 6407.98±3371.23 을 나타내었다. 따라서 채혈시간은 12시간까지로 하는 것이 타당하다고 생각된다. 또한, 이 제제는 장용성 제제이고 $T_{max}$는 4.17시간이므로, 초기 채혈시간을 1, 2, 3 시간으로 설정하여도 최고혈중농도 도달전 적어도 2포인트 이상 채혈할 것이라는 생물학적동등성시험 기준을 만족하는 것으로 평가되었다.
Abstract
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The purpose of the present study was to propose a guideline of the bioequivalence test of mesalazine tablet on the basis of the bioequivalence criteria of the Korea Food and Drug Administration. For this purpose, a simple, specific and sensitive HPLC assay method using Fluorescence detection (315 ex
The purpose of the present study was to propose a guideline of the bioequivalence test of mesalazine tablet on the basis of the bioequivalence criteria of the Korea Food and Drug Administration. For this purpose, a simple, specific and sensitive HPLC assay method using Fluorescence detection (315 ex / 430 em) for mesalazine in plasma was evaluated and validated. The compound was separated on an C-18 reversed-phase HPLC column with a mobile phase of Deionized water (pH adjusted 3.0 with perchloric acid) : Methanol : Acetonitrile = 60 : 20 : 20 (v/v %). 4-aminosalicylic acid 70 μL (10 ug/mL in methanol) was added as an internal standard to an aliquot of human serum (0.5 mL). After the addition of propionic anhydride 20 uL and 7% perchloric acid 500 uL, each sample was left at room temperature for 30 min and centrifuged at 4,000rpm for 15 min. The supernatant was filtered through 0.2 um filter and was injected into the HPLC systim. The HPLC assay was linear over the usable concentration range (50 - 3000 ng/ml) and it provides good validation data for both intra-day and inter-day accuracy and precision. The coefficients of variation for all criteria of validation were less than 20% in the quantitation limit (50 ng/mL) and less than 15% in the other concentration ranges. A bioavailability study of the Salofalk Tablet ${\circledR}$ (250 mg), a formulation of mesalazine, was conducted. Twenty four healthy Korean subjects were received each formulation at the dose of 500 mg of mesalazine. AUC was calculated by the linear trapezoidal method. $C_{max}$ and $t_{max}$ were compiled from the plasma drug concentration-time data. The half life value (t1/2), $C_{max}$, $t_{max}$ and AUCt were calculated to be 1.84±1.07 hr, 3215.43±2452.39 ng/ml, 4.88±1.31 hr and 6407.98±3371.23 ng?hr/ml, respectively. In conclusion, the methods proposed in the present study was, therefore, considered to be suitable for the assay of mesalazine in plasma samples. Moreover, the guideline proposed in the present study is able to be used for the bioequivalence test of mesalazine tablet in the near future.
목차 Contents
- 용역연구개발사업최종보고서 ...1
- 표지 ...2
- 제출문 ...4
- 연구사업 최종보고서 요약문...5
- Summary...6
- 목차 ...7
- 제1장. 서론 ...8
- 1. 연구목적 및 필요성 ...8
- 2. 연구내용 및 방법 ...8
- 제2장. 국내.외 기술개발 현황 ...9
- 1. 국내외 연구동향(연구배경) ...9
- 2. 연구결과에 대한 기여도, 기대효과 및 활용방안 ...9
- 3. 공동연구로 수행해야 할 필요성 ...9
- 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ...10
- 1. 분석법 확립 결과 (validation 포함) ...10
- 2. 생체이용률시험 결과 ...11
- 제4장. 연구개발목표 달성도 및 대외 기여도 ...12
- 제5장. 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...12
- 가. 계량적 성과 ...12
- 나. 성과내용기술 ...12
- 다. 활용계획 ...12
- 제6장. 기타 중요변경 사항 ...12
- 제7장. 생물학적동등성시험 표준지침(안) ...13
- 가. 서론 ...13
- 나. 생물학적동등성시험 ...14
- 다. 참고문헌 ...18
- 제8장. 참고문헌 ...19
- 제1세부과제 결과보고서...20
- 목차 ...21
- 첨부자료 목록 ...22
- 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...23
- 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형 함량, 용법 및 용량 ...24
- 3. 시험기관 ...24
- 4. 연구기간 ...24
- 5. 대조약의 관리 ...24
- 6. 예비시험 ...24
- 7. 피험자의 선정 기준 및 방법 ...25
- 8. 실험예수 ...28
- 9. 시험 방법 ...28
- 10. 채혈인 경우 감염방지 대책 ...29
- 11. 검체처리 및 분석방법 ...29
- 12. 시험결과 및 validation 자료 ...30
- 13. 결론 ...43
- 14. 참고문헌 ...44
- 제2세부과제 결과보고서...45
- 목차 ...46
- 첨부자료 목록 ...47
- 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...48
- 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형 함량, 용법 및 용량 ...49
- 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...49
- 4. 예비시험 ...49
- 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...50
- 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ...51
- 7. 시험방법 ...51
- 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...52
- 9. 검체처리 및 분석방법 ...53
- 10. 시험결과 및 validation 자료 ...54
- 11. 시험의 신뢰성 보증 ...66
- 12. 참고문헌 ...66
- 제3세부과제 결과보고서...68
- 목차 ...69
- 첨부자료목록 ...70
- 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...71
- 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형 함량, 용법 및 용량 ...72
- 3. 시험기관 ...72
- 4. 연구기간 ...72
- 5. 대조약의 관리 ...72
- 6. 예비시험 ...72
- 7. 피험자의 선정 기준 및 방법 ...73
- 8. 실험예수 ...76
- 9. 시험 방법 ...76
- 10. 채혈인 경우 감염방지 대책 ...77
- 11. 검체처리 및 분석방법 ...77
- 12. 시험결과 및 validation 자료 ...78
- 13. 결론 ...91
- 14. 참고문헌 ...92
- 총괄 연구과제 요약...93
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